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1、,肝衰竭机制和治疗研究进展,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,肝衰竭患者病情危重 极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水； 黄疸进行性加深（TB171umol/L或每天上升17umol/L）； 明显出血倾向，PTa40%； 肝性脑病和/或肝脏进行性缩小。 肝细胞大片坏死,各种类型肝衰竭 发病机制、关键物质尚未明确 内科综合治疗：病死率达80如何提高疗效是国际性难题,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,肝衰竭的定义,肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床
2、综合征,感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422,我国肝衰竭诊疗指南已颁布,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,肝衰竭的分类,感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,肝衰竭的病因,中国 病毒性肝炎为主,欧美 药物 、酒精性为主,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,肝衰竭的病理生理,发病机制、关键物质未明,阻断恶性循环的治疗措施有待改善,内科学（传染病）国家重点学科 传
3、染病诊治国家重点实验室,肝 衰 竭 发 病 机 制,目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性损伤和免疫损伤两大类 化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关，通过影响细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定和各种降解酶类起作用。 免疫性损伤和宿主自身免疫状态及其易感性、细胞毒性T细胞反应、巨噬细胞的激活、细胞因子、一氧化氮、补体等相关。,近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及 以内毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,肠道微生态在肝衰竭 发生发展中的作用,肝衰竭发病机制研究进展,内科学（传染
4、病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,微生态是人体的有机组成部分,人体正常菌群种类500余种数量100万亿个（人体体细 胞仅10万亿个）平均重约1.5kg，相当于肝脏的重量99.9%是以双歧杆菌和类杆 菌为主的专性厌氧菌0.1%是以肠杆菌科细菌为 主的兼性厌氧菌,1g,1000g (80%),20g,200g,20g,10g,20g,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,森林砍伐等 宏观 生态破坏 洪水、 沙漠化、沙尘暴等,宏观生态破坏,政府已高度重视,微观生态破坏,21世纪全球面临的新问题亟需新理论、新方法,抗生素 免疫抑制剂 肝病等疾病,微生态失衡严重危害人体健康,
5、微生态失衡,细菌耐药,难治性感染,肝衰竭等多器官功能不全,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,Science, June 2005, 308: 1635-1638,国际学界对肠道微生态的再认识,肠道微生物是人体提供营养，调控上皮发育和指导先天性免疫的不可缺少的“器官”,Paul Eckburg, Stanford University Steven Gill, Karen Nelson, TIGR/VI,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,微生态学研究技术平台的发展,Yu y, Sheng GP,et al J Proteom Res, 2007;6:2
6、413-19,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,感染微生态与肝病相关系列研究,动物模型研究（大鼠） 急性肝衰竭模型（30只） 肝脏缺血再灌注模型（36只） 肝移植模型（80只）,临床研究 慢性肝炎（30例） 慢性重型肝炎患者（31例） 肝硬化患者（51例） 肝移植患者（113例）,采 样 ： 血、粪便、肝组织、肠道组织、肠系膜淋巴结等 检测内容： 生化、内毒素、细胞因子、细菌培养、分子生态、组织病理及代谢组学,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,研究发现慢性肝衰竭患者肠道菌群严重失衡,Li Lj，et al, Chin Med J . 2001:114
7、(12):869-872,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,研究发现肝病肠道微生态失衡与内毒素血症 密切有关,肠粘膜屏障损伤,肠道定植抗力,Li Lj，et al, Chin Med J . 2001:114(12):869-872；,Li LJ et al, WJG 2004; 10(14) :2087-2090,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,Chen CL,et al. J Infect 2007;54:98-102 Li Lj，et al, Chin Med J . 2001:114(12):869-872 Li Lj et al.Worl
8、d J Gastroenterol. 2004,15:2087-90,.,应用微生态调节剂，可通过有效调节肠道微生态，降低肝病内毒素血症，有效改善肝脏功能,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,肠道微生态变化与肝衰竭模式图,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,肝衰竭代谢组学研究以寻找 肝衰竭发生发展关键物质,肝衰竭发病机制研究进展,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,继基因组学、蛋白质组学后，近年兴起的生命学科 主要研究由机体病理生理刺激或遗传变异引起的多参数代谢应答，以及代谢物变化规律,代谢组学,代谢组学、基因组学、蛋白质组与环境之间
9、存在相互作用、相互依存的关系,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,阐明肝衰竭发生发展关键物质,主成分分析（PCA）降维处理,代谢谱分析对分组准确性,样品采集、前处理,质谱检测代谢物,获得大量代谢物数据,起关键作用的代谢标志物分析,肝衰竭代谢组学研究方法,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,建立了GC-MS研究代谢组学的方法,J proteome res. 2007, In press,重型肝炎（肝衰竭）代谢组学研究,对血清样品应用新的衍生化方案进行代谢组学研究，气相色谱质谱（GC-MS）总离子流谱图具有良好的重复性,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊
10、治国家重点实验室,代谢谱主成分分析判断肝衰竭患者病情,病例选择： 肝衰竭24例 健康对照23例,健康对照组和肝衰竭组经主成分分析，可完全区分开,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,代谢谱与MELD分级进行判别分析，发现代谢谱可判断肝衰竭严重程度，其预测正确率达91.7%,代谢谱与MELD分级比较,重型肝炎肝衰竭血清代谢组学研究为病毒性肝炎严重程度判断标准的完善提供了新的思路,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,慢加急肝衰竭代谢组学研究,研究对象： 慢加急肝衰竭37例 健康对照50例 实验方法：LC-MS 研究目的： 检测新的判断疾病的标志物，为临床诊断和
11、治疗提供依据,差异代谢物,UPLC-Q-TOF检测两组不同来源分组代谢谱的差异,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,（）健康人 （）肝衰竭患者,各项GC-MS检测代谢物谱图：谷胺酰胺、苯丙氨酸等显著升高，乳糖、葡萄糖及三羧酸循环相关代谢物浓度下降，核苷血清水平升高，这些与肝脏损伤直接相关,健康组,肝衰竭组,苯丙氨酸,谷胺酰胺,乙二酸,缬氨酸,甘氨酸,葡萄糖,3-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸,1-丙烯-1,2,3-三羧酸,尿素,乳酸,苏氨酸,甘氨酸,L-脯氨酸,L-苏氨酸,半乳糖,丝氨酸,甘油酸,脯氨酸,L-丝氨酸,脯氨酸,核糖,核糖醇,2-脱氧-吡喃型半乳糖,果糖,葡萄糖,
12、松二糖,半乳糖,软脂酸,肌醇,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* p0.05, * p200万道尔顿的形式存在，利用小孔径血浆分离器的应用减少了肝细胞生长因子的减少 小孔径血浆分离器在应用中的另一个优点是：跨膜压非常平稳,*Li LJ, et al. Ther Apher 2005, 9(5):424-429,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,进展血浆透析滤过 Plasma Dia-filtration (PDF),将血浆置换与血液透析、血液滤过等结合起来联合应用 清除向血管内移动较慢的物质 可设定脱水量，控制体内水分量 血浆使用量减少，仅
13、为PE使用量的一半（1600ml）,补充液,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,非生物型ALSS方案组合,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,ALSS治疗取得显著疗效,*Li Lanjuan,et al. Chinese Medical Journal, 2001, 114(9):941-945,肝功能明显改善 P0.001,内毒素显著下降 P0.005,蛋氨酸显著下降 P0.001,BCAA/AAA比值上升P0.05,治疗前,治疗后,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,ALSS治疗重型肝炎疗效,自1986年以来，浙医一院应用ALSS治疗重型肝炎1000余例（3600余例次），显著降低重型肝炎病死率,重型肝炎的治愈好转率,不同分期重型肝炎的治愈好转率,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,
