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1、山西医科大学第二医院外科 王志如,结直肠癌肝转移外科治疗进展,结直肠癌肝转移概述,我国结直肠癌(CRC)发病率逐年上升（上海每年以4.2%速度上升）发病率随年龄增加上升，40-60岁高峰发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌,前言,肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（colorecta cancer liver matastases）是结直肠癌治疗的重点和难点之一。15%25%的结直肠癌病人在确诊时即合并肝转移，而另有15%25%的病人将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%90%）的肝转移灶无法获得根治性切除。,结直肠癌肝转移
2、也是结直肠癌病人最主要的死亡原因，肝转移灶未经治疗的病人其中位生存期仅6.9个月，无法切除病人的5年存活率接近0，而肝转移灶能完全切除病人的中位生存期为35个月，5年存活率可达30%50%。 研究表明，有一部分最初肝转移灶无法切除者经治疗后可以变为可切除病灶。因此，通过多学科合作团队对结直肠癌肝转移病人进行全面评估，个性化地制定治疗目标，开展相应综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年存活率。,同时性肝转移（synchronous liver metastases）是指结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移； 异时性肝转移（metach
3、ronouslivermetastases）指结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移,诊 断,影 像 学 诊 断,超声： 术前敏感性对2cm者93.9，2cm者为56， 术中超声（IOUS）32术前未发现1cm病灶 CT 敏感性约为85，对于1cm的病灶可达93， CT动脉门脉成像（CTAP） 磁共振（MRI）敏感性约为84。,正电子发射断层成像术(PET),诊断准确率 1cm病灶的为97 1cm为43 总的敏感率为95 假阳性常见于肝内胆汁郁积和肝内脓肿,血液学检查,肝脏酶谱：AKP、LDH、- GT 肿瘤标志物（TM）的检测 胃肠道肿瘤来源的：CEA、CA199 乳腺癌：ER、PR、CEA、C
4、A153 前列腺癌：PSA等 血清原癌基因c-erbB2的检测,结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规检查,对已确诊结直肠癌的病人，除血清CEA、CA19-9检查及病理分期评估外，应常规行肝脏超声和（或）增强CT等影像学检查以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的病人可加行血清AFP和肝脏MRI检查（1a类证据，A级推荐）。 PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用（2a类证据，B级推荐）。 肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用（4类证据，C级推荐）。 结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检（3a类证据，B级推荐）。,结直肠癌原发灶根
5、治术后的随访,结直肠癌根治术后，应对病人密切随访，了解有无肝转移的发生。 （1）每36个月进行1次病史询问、体格检查和肝脏超声检查，持续2年，以后每6个月1次直至满5年。 （2）每36个月检测1次CEA、CA19-9等适当的肿瘤标 记物，持续2年，以后每6个月1次直至满5年（1a类证据，A 级推荐）。 （3）期和期结直肠癌病人，建议每年进行1次胸、 腹、盆腔增强CT扫描，共35年（1b类证据，A级推荐）。怀疑肝转移的病人应加行MRI检查，PET-CT扫描不作常规推荐。,术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在1年内复查；否则术后第3年复查，以后每5年1次。如果病人发病年龄50岁则应适
6、当增加电子结肠镜的检查频度。对于行结直肠癌根治术前因梗阻等原因无 法行全结肠镜检查的病人，应在术后36个月内完成首次电子结肠镜检查。,结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访,结直肠癌肝转移灶完全切除（R0）术后，对病人也应进行密切的随访，了解有无肝转移复发。 （1）根据术前肿瘤标记物的升高情况，建议术后2年内,每3个月随访血清CEA、CA19-9等肿瘤标记物， 以后的35年内每6个月随访1次。 （2）术后2年内每36个月进行1次胸、腹、盆腔增强CT扫描，以后每612个月进行1次，共5年，不推荐行常规PET-CT扫描。 （3）其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。,结直肠癌及其肝转
7、移的相关基因检测,KRAS检测推荐在所有结直肠癌肝转移的病人中进行KRAS第2外显子12、13密码子的检测。结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS基因状态大多无差别。BRAF检测建议在KRAS基因野生型的结直肠癌肝转移病人中进行检测，作为预后的预测指标。 UGT1A1检测UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的 UGT1A1病人接受伊立替康化疗，可能会增加度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。,50%的CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移死亡的CRC肝转移患者中，2/3与肝转移相关1 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et a
8、l. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766.,防治CRC肝转移成为改善CRC患者预后的重要关键,结直肠癌肝转移行肝切除术,33%58%, 5cm肝左右叶均有转移转移灶距大血管 1cm伴有肝外转移灶,手术评估进展- 可切除标准,传统标准注重肝内转移病灶的形态特征，这些因素虽可影响远期存活，但尚不足以成为手术禁忌8,9,10,What will be removed,新的标准1 ： 无肝外不可切除转移灶（包括原发灶） 肝切除量 75%或至少保留2个相邻肝段残肝的出入肝血管及引流胆管无破坏 肝功能A级 无其他严重伴随疾病,新的观点认为只要能够安全实施肝内外转移灶的R0切除，仍
9、能显著改善远期存活,同时行CRC原发灶和肝内转移灶切除或术前合并肝硬化的患者，肝切除量宜 5cm CEA 200 ng/ml每项计1分，共5分；分值越大，复发率越高，存活期越短。5分患者的5年存活率 3个 肿瘤直径 5cmCEA 60 ng/ml 伴有肝外转移灶B.反映肿瘤生物学指标：原发灶淋巴结阳性 原发灶病理低分化C.反映肝转移灶手术的指标：非R0切除（切缘病理镜下阳性）,“Basingstoke 预测指数”模型,Rees等1采用“Basingstoke 预测指数”对929例患者预后进行比较研究显示：指数为0的患者5年存活率高达64%中位存活7.4年 指数为7的患者5年存活率仅为2%中位存
10、活0.7年1 Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135,组0病人其肝转移灶完全可以R0切除，这类病人的治疗目的就是使其获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助或（和）辅助治疗，以降低手术后复发的风险。组1病人其肝转移灶无法切除，但经过一定的治疗有望转为可以R0切除，且病人全身情况能够接受转移灶的切除手术和高强度的治疗。这类病人的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗。,组其治疗目的是阻止疾病的进一步进展，应予维持治疗，制定低强度、低毒性的治疗方案2病人其肝转移灶可能始终
11、无法切除，同时又快速进展（或有快速进展的风险）和（或）伴有相关症状，但全身情况允许接受较高强度的治疗。这类病人的治疗目的是尽快缩小瘤体或至少控制疾病进展，应该采用较为积极的联合治疗。组3病人其肝转移灶可能始终无法切除，并无症状或快速进展风险，或伴有严重合并疾病无法进行高强度的治疗。 。,结直肠癌肝转移的手术治疗,手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，故符合条件的病人均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的病人经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。 手术适应证和禁忌证适应证是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下三方面来判断： （1）结直肠
12、癌原发灶能够或已经根治性切除； （2）根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保 留足够的肝脏功能，肝脏残留容积大于30%50%； （3）病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。 随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移病人是否适宜手术的单一决定因素。另外，新近的文献资料已经将切缘不足1cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等也纳入了适宜手术切除的范畴。,禁忌证,（1）结直肠癌原发灶不能取得根治性切除； （2）出现不能切除的肝外转移； （3）预计术后残余肝脏容积不够； （4）病人全身状况不能耐受手术。,结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗,结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除在肝转移灶小且多位于周边或局限于半肝，肝切除量50，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的病人，可建议一期同步切除。 有研究认为，一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术的并发症发生率和病死率可能高于二期分阶段手术。能在结肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择一期同步切除的依据之一，但在两切口内（如直肠和乙状结肠癌）一期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。 急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会，不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除,
