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1、休克时的炎性细胞因子调节 及抗炎治疗,内容提要,休克相关的主要细胞因子 休克时细胞因子间的反馈调节 休克时的细胞损伤 休克的抗炎治疗乌司他丁,休克病理生理过程,病理生理学,细胞因子网络,休克过程中的细胞因子连锁反应的启动和放大是一种“瀑布样”的级联反应，表现为一种复杂的相互依赖的关系，其中TNF-a为启动因子。 这些因子相互诱生、协同，从而在休克过程中形成一个复杂的细胞因子网络，对休克的进展和严重程度有重要影响。,TNF是体内最主要的致炎细胞因子，是炎症反应的重要启动因子 低浓度时，TNF引起局部血管内皮细胞表达黏附分子，激活单核细胞释放其他炎症介质。 高浓度时刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤
2、和凝血，引起发热、心肾功能障碍和呼吸衰竭，以致死亡。,肿瘤坏死因子（TNF-a）的主要生物学功能,IL-6 的主要生物学功能,刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应，引起发热 促使T、B细胞激活，增强中性粒细胞的激活和聚集,创伤性休克大鼠IL-6的变化,TNF-a和IL-6是休克炎性反应的重要启动因子 创伤性休克大鼠肠淋巴液和血液中IL-6和TNF-a浓度在休克时明显上升（P0.01），触发全身炎症反应。 复苏后后TNF-a的浓度迅速下降，而IL-6维持高浓度水平至复苏后2h。如果机体免疫功能低下或外界干预不及时，炎症反应将会继续导致感染和MODS,顾葆春等，中国危重病急救医学2005年7月
3、第17卷第7期,创伤性休克大鼠TNF-a的变化,休克淋巴液和血液中TNF-a和IL-6水平显著升高,失血性休克早期大鼠，在失血30%后，血浆IL-1活性于2.5h达峰值，随后逐渐下降。而假处理大鼠IL-1活性无明显变化 高浓度IL-1刺激其它炎症介质产生；诱导肝脏合成急性期蛋白；引起发热和恶病质,石汉平等，中国病理生理杂志1997,13(3）,休克血液中IL-1浓度明显上升,无应激大鼠,内容提要,休克相关的主要细胞因子 休克时细胞因子间的反馈调节 休克时的细胞损伤 休克的抗炎治疗乌司他丁,休克与炎症相互影响,各种致休克的病因作用于肌体，即可直接引起血液动力学的改变，同时激发全身炎症反应，导致早
4、期（原发）的休克。 随着各种血液动力学的复苏，造成缺血-再灌注损伤，再次触发了进一步的炎症反应，这个反应常呈级联式的，或称瀑布（cascade）反应，导致进一步的休克,细胞因子的来源,肠、肝、肺是细胞因子的主要释放器官和靶器。 肠道是全身炎症反应的“始动器官”和“原动力” 肺脏是全身炎症反应过程中最早出现功能障碍的器官 肝脏是机体的主要“细胞因子产地和储库”,刘勇军等,国际外科学杂志 2006年第33卷第6期,1.Dennis I. Sonnier, et al. Journal of Surgical Research 170, 272279 (2011) 2.刘勇军等,国际外科学杂志 20
5、06年第33卷第6期,同假手术组相比，失血性休克大鼠肠腔的细胞因子显著升高。创伤后1h，盲肠粪便中的TNF-a、IL-6和MIP-2水平开始上升，6h明显升高。 *P 0.05 创伤失血性休克，肠道缺血缺氧本身即可引起肠道释放细胞因子和炎症介质，甚至无需细菌、LPS的刺激 肠道组织中释放细胞因子主要是空肠、回肠部的集合淋巴结、肠黏膜淋巴细胞等肠相关淋巴组织,肠道是休克致全身炎症反应的始动器官,肠-肝之间细胞因子相互调节机制(肠-肝轴),肠道细胞因子、肠道细菌、LPS通过门静脉到达肝脏，刺激枯否细胞释放大量促炎介质，引起级联反应。细胞因子释放到全身重要器官，引起SIRS，最终导致MODS的发生肝
6、细胞因子通过胆汁的肠-肝循环或体循环引起肠道进一步损伤,器官,刘勇军等,国际外科学杂志 2006年第33卷第6期,LPS溢出,ARDS是休克导致MODS中最常见的一种并发症，死亡率很高 休克导致细菌/LPS移位，刺激肝枯否细胞释放大量的细胞因子 肝脏清除了大部分的细菌、LPS和炎症因子，并不引起ARDS 肝功能受损或者炎症因子过度时，细菌/LPS和细胞因子溢出至肺部，诱发肺巨噬细胞分泌大量的TNF、PMN扣留于肺血管床，导致ARDS,肝-肺之间的细胞因子相互调节机制 (肝-肺巨噬细胞轴）,刘勇军等,国际外科学杂志 2006年第33卷第6期,肠-肺之间细胞因子相互调节机制（肠-肺轴),休克后，肠
7、源性炎症因子（IL-6、IL-1、TNF-a）通过肠系膜淋巴液到达肺部，促进肺泡内皮细胞通透性增加，细胞凋亡，PMN羁押，引起呼吸爆发损伤肺部,刘勇军等,国际外科学杂志 2006年第33卷第6期,内容提要,休克相关的主要细胞因子 休克时细胞因子间的反馈调节 休克时的细胞损伤 休克的抗炎治疗乌司他丁,休克造成细胞损伤,细胞膜是休克时最早发生损伤的部位 缺氧、ATP减少、酸中毒、高血钾、溶酶体酶、氧自由基以及其他炎症介质和细胞因子等都可损伤细胞膜，引起膜离子泵功能障碍，Na+、Ca2+内流，细胞水肿,休克时缺血缺氧和酸中毒等，可导致溶酶体肿胀、空泡形成并释放溶酶体酶,休克时线粒体肿胀，致密结构和嵴
8、消失，钙盐沉着，线粒体膜破裂,内容提要,休克相关的主要细胞因子 休克时细胞因子间的反馈调节 休克时的细胞损伤 休克的抗炎治疗乌司他丁,乌司他丁是人体天然存在的抑炎物质,UTI在人体中的存在形式UTI前体 主要在肝中合成，各种细胞也能表达 II (inter-inhibitor)人体中以此为主 PI (pre-inhibitor) 在血液中，90%98%的乌司他丁是以前体的形式存在，血浆中II和PI浓度为 25 700 mg/L，游离态的乌司他丁仅占总含量的210%。,,Ken-ichiro Inoue.et al, J. Clin. Biochem. Nutr., 43, 139142, No
9、vember 2008,炎症反应促进乌司他丁从前体大量释放， 抑制蛋白酶活性,乌司他丁前体浓度低的患者更可能出现休克与死亡,The Journal of Infectious Diseases 2003, 188:91926,无休克(n=18),休克(n=33),血浆IIp浓度,mg/L,死亡患者乌司他丁前体浓度更低,休克患者乌司他丁前体浓度更低,ARDS患者肺泡中乌司他丁浓度不足以灭活PMNE,手术后ARDS患者肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶和乌司他丁浓度明显升高，但是，乌司他丁升高的水平远远低于粒细胞弹性蛋白酶水平，不足以抑制弹性蛋白酶对肺组织的损伤。,Surg Today,Jpn J Su
10、rg(1999)29:1030-33,乌司他丁的发现与开发上市,1909年Bauer and Reich发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年Astrup and Sterndorff分离，命名为urinary trypsin inhibitor（UTI） 1985年首先在日本上市，商品名Miraclid， 即Miracle(奇迹)+Drug(药） 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。1999年8月乌司他丁制剂（天普洛安）上市 2007年广东天普支持，产品在韩国上市 相关名称：mingin、 ASTI 、HI-30、urinastatin 、ulinastatin，1990年，
11、 建议使用Bikunin,Bauer J, Reich Z III. Antitryptic action of urine. Med Klin 1909; 5:1744 Astrup T, Sterndorff I. The plasminogen activator in urine and the urinary trypsin inhibitor. Scand J Clin Lab Invest 1955; 7: 239-45.,乌司他丁抗炎机制,刺激因子,1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003
12、) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 11401147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369,乌司他丁抑制单核细胞TNF-a产生和释出,健康人单核细胞分别
13、在媒介或不同浓度UTI中培养30分钟后，再用内毒素刺激4h。 结果显示：在UTI组，TNF-a浓度显著下降，并呈剂量依赖性。*P0.01 表明UTI可以直接抑制单核细胞产生TNF-a和释出,Hirotaka Isobe, et al. International Congress Series 1255 (2003) 69 74,SD 大鼠24 只，随机分为3 组：假手术对照组（C 组）、失血性休克组（H 组）、乌司他丁治疗组（U 组）。 H 组和U 组经股动脉放血10 min 内使平均动脉压降至（405）mmHg， 维持60 min 后回输全部失血及等量乳酸林格液进行复苏。复苏后4h进行指标
14、监测。 结果：休克组MDA 含量及W/D 比值均显著增高，SOD活力则明显下降。乌司他丁治疗组SOD活力上升，MDA含量和W/D均低于休克组。P0.05,乌司他丁减轻失血性休克大鼠肺损伤,林春水等,南方医科大学学报 2009;29(5),乌司他丁减轻失血性休克大鼠肺损伤,林春水等,南方医科大学学报 2009;29(5),光镜示乌司他丁组肺泡结构尚完整，炎性细胞聚集及肺间质水肿程度均较休克 组轻。 乌司他丁可抑制MDA 产生，增加SOD 含量，降低HO-1 表达，降低肺含水量，减轻肺组织病理学改变，从而减轻失血性休克大鼠肺组织的损伤。,乌司他丁促进急性心肌梗死合并心源性休克患者循环功能恢复,a,
15、a,b,56例急性心肌梗死合并心源性休克患者 随机分为常规治疗对照组(26例)和乌司他丁治疗组(30例) 乌司他丁治疗后3种心肌酶恢复至正常范围所需时间均明显缩短；休克恢复时间以及ICU住院时间均显著缩短，使用血管活性药物总量减少，病死率明显降低,马朋林等，中国危重病急救医学2009年9月第21卷第9期,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价,对象： 40个医疗单位接受治疗的出血性休克、细菌性休克等各种休克患者（心源性休克除外）119例，对照组59例，乌司他丁组60例。 方法：采用随机、双盲、抑肽酶平行对照多中心临床研究。乌司他丁组静脉输注10万单位/次，tid，对照组以同样的方法输注抑肽酶20万单
16、位/次，tid 。考察比较两组的休克评分评价整体改善率 、临床检验值的变化、休克的转归以及安全性和有效性。,山村秀夫等 ,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价,本医学进展1984；No.120.,乌司他丁可以有效治疗各种休克 特别是细菌性休克,注：M:乌司他丁给药组，A：抑肽酶对照组, NS：无显著性差异,山村秀夫等 ,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价,本医学进展1984；No.120.,乌司他丁可以有效降低休克导致的死亡率,*,*,*,注：*，P0.01；* P48h的患者，随机分为天普洛安治疗组(n=20)和对照组(n=20) 方法：实验组在上述常规急救的基础上,在心博恢复后立即开始应用天普洛安20万单位溶于20ml生理盐水中静脉注射,每12h一次,中华急诊医学杂志. 2006. 15(4): 351-353,
