四环素类氯霉素与合成抗菌药课件

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1、1、 林可霉素类、多黏菌素类和万古霉素类各自的主要特点是什么？ 2、氨基糖苷类抗生素的抗菌作用、临床应用和不良反应各是什么?,Review,第37章 四环素类和氯霉素类抗生素(Tetracyclines and Chloramphenicols） 第38章 人工合成抗菌药 （Artificial synthetic antibacterial drugs）,The department of pharmacology：辛志伟,To be master：四环素类、氯霉素和喹诺酮类的抗菌作用、临床应用和不良反应。 To be familial with：磺胺类药物与TMP合用的原理。 To be

2、known：四环素类与氯霉素的体内过程特点；其他合成抗菌药的作用特点与临床应用。,Purpose and Requirement,第37章 四环素类与氯霉素类抗生素,第1节 四环素类（Tetracyclines） 【分类】 天然品：四环素、土霉素、地美环素（去甲金霉素）、金霉素等。 半合成品：多西环素、米诺环素等。,Tetracyclines 2,【理化性质】 为酸碱两性化合物，可与酸或碱形成盐。临床常用其盐酸盐（在酸性环境中较稳定）。脂溶性：半合成品天然品。 【体内过程】 【抗菌作用】 1、抗菌谱（广）： （1）大多数细菌：对G+菌作用G-菌；对G+菌青霉素；对G-杆菌氨基甙类、氯霉素；对部

3、分厌氧菌有效；但对绿脓杆菌、结核杆菌、伤寒杆菌无效。,Tab.,Tetracyclines 3,（2）放线菌：青霉素。 （3）“四体” ：对支原体、立克次氏体、衣原体（砂眼衣原体除外）作用较强；对螺旋体青霉素。 （4）阿米巴小滋养体：间接抑制。 2、抗菌作用机制： （1）抑制菌体蛋白质合成：作用于30S亚基，抑制70s始动复合物的形成及aa-tRNA进入A位，阻止肽链延伸。 （2）增加细菌胞膜通透性。,Tetracyclines 4,3、抗菌作用特点：快速抑菌剂（低抑高杀）。 4、耐药性：缓慢产生。天然品间完全交叉耐药，但耐天然品者对半合成品仍敏感。 耐药机制： （1）增强核糖体保护蛋白基因表

4、达 （2）细菌对本类药物的摄入减少或增加泵出。 （3）产生灭活酶 【临床应用】,Tetracyclines 5,1、细菌感染：敏感菌（包括耐药金葡菌、丙酸杆菌）引起的轻、中度感染，如痤疮等；对霍乱、布氏杆菌病、鼠疫、炭疽、幽门螺杆菌感染可作首选药（一般选多西环素）。 2、放线菌病：可作次选药。 3、支原体肺炎：首选四环素。 4、立克次氏体感染：斑疹伤寒、鼠伤寒、Q热、恙虫病等，首选多西环素。 5、衣原体感染：鹦鹉热、性病性淋巴肉芽肿，首选多西环素。,Tetracyclines 6,6、螺旋体感染：可作次选药。 7、轻度阿米巴痢疾：选用土霉素（疗效优于其它四环素类药）。 【不良反应】 1、局部刺

5、激：口服有消化道反应，宜饭后服；不宜肌注（可致局部坏死）；静注或静滴可致静脉炎，不可外漏。 2、二重感染：大量久用时出现，尤多见于老年、体弱、儿童或久用糖皮质激素者。多西环素较少见（在肠道中多以无活性的结合物或络合物形式存在）。,Tetracyclines 7,3、影响骨牙生长：多西环素较少见，8岁以内儿童忌用。 4、其它：大量久用可致严重肝损害或加重原有肾损害；维生素B、K缺乏；过敏及光敏反应；婴儿颅内压升高、先天性白内障、畸胎等；前庭反应（头昏、眩晕、恶心、呕吐等），以米诺环素多见。 【常用药物】,Tab.,【体内过程】 吸收：口服吸收快而完全，肌注吸收慢。 分布：广，其在脑脊液中浓度高（

6、可达血药浓度的45%99%）。 消除：主经肝代谢（与葡萄糖醛酸结合）后随尿排出，尿中原形约5%15%（已达有效浓度），t1/21.53.5 h，有效浓度可维持68h。,第2节 氯霉素类 ( Chloramphenicols ),Chloramphenicols 2,【抗菌作用】 1、抗菌谱（广）： （1）多数细菌：其中对G+杆菌、球菌青霉素、四环素类；对G-杆菌中的伤寒、副伤寒杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌，痢疾杆菌作用很强，其它则氨基甙类，四环素类；多数厌氧菌。但对铜绿假单胞菌、结核杆菌无效。 （2）“四体”：对砂眼衣原体作用较强；对立克次氏体、支原体、衣原体、螺旋体四环素类。,Chloramp

7、henicols 3,2、抗菌作用机制： 抑制菌体蛋白质合成（作用于50S亚基，抑制肽酰转移酶，阻止肽链延伸）。其作用位点与大环内酯类及林可霉素类接近，合用可产生拮抗作用。 3、抗菌作用特点：快速抑菌剂。 4、耐药性： 产生缓慢且不稳定（停药后可自行消失）。大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌多见；伤寒、副伤寒杆菌，金葡菌少见。 耐药机制： （1）产生钝化酶：氯霉素乙酰转移酶,Chloramphenicols 4,（2）降低胞膜的通透性：使菌体内药物浓度降低。 【临床应用】 一般不作首选药 1、耐药菌引起的严重感染：包括化脓性脑膜炎。 2、伤寒及副伤寒：多首选氟喹诺酮类及第三代头孢菌素类，也可选用本品

8、 3、立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热等。一般用于8岁以下儿童、孕妇或对四环素类过敏者。 4、其它：眼科感染；或与它药合用于厌氧菌引起的感染。,Chloramphenicols 5,【不良反应】 1、抑制骨髓： （1）可逆性血细胞减少：与其抑制造血细胞线粒体蛋白合成有关；与剂量、疗程有关，及时停药可恢复。 （2）不可逆再生障碍性贫血：属变态反应，死亡率高。 防止措施： 严格适应症，避免滥用；剂量1g/d，疗程2月（一般7天）；勤查血象：34天一次。,Chloramphenicols 6,2、灰婴综合症：表现为呼吸、循环衰竭，新生儿、出生2周内的早产儿不宜使用，必要时剂量25mg/Kg.d。

9、 3、其它：胃肠反应；二重感染（较少）；过敏；神经系反应（视神经炎、周围神经炎、中毒性精神病等）；可致G-6-PD缺乏者出现溶血性贫血。 【常用药物】 氯霉素：常用。 甲砜霉素：体内不代谢，主以原型经肾排泄。不良反应似氯霉素，但未见再生障碍性贫血和灰婴综合征。,第38章 人工合成抗菌药 (Artificial synthetic antibacterial drugs ),包括：喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄胺嘧啶、硝基呋喃类第1节 喹诺酮类 （Quinolones） 一、发展简况 二、各代药特点 三、第三代喹诺酮类药物,Tab.,Tab.,人工合成抗菌药 2,【体内过程】 吸收：口服吸收良好，但富

10、含Fe3+、Ca2+、Mg2+ 的食物可降低其生物利用度。 分布：血浆蛋白结合率低（40%）；Vd值大（100L）；某些组织（肺、肾、前列腺、尿 、胆汁、粪便、巨噬细胞、中性粒细胞）浓度高于血浆，但脑脊液、前列腺液、骨中浓度低于血浆。 消除：部分肝代谢、部分原形经肾排出。,人工合成抗菌药 3,【抗菌作用】 1、抗菌谱（广）：G+、G-、铜绿假单孢菌、结核菌、军团菌、厌氧菌、支原体、衣原体 2、抗菌力：强（为杀菌剂）， MIC：MBC1：24倍 3、抗菌作用机理：抑制DNA回旋酶（G-菌）和拓扑异构酶（G+菌）抑制DNA的复制、 转录、损伤修复。,人工合成抗菌药 4,人体的拓扑异构酶在功能上与细

11、菌DNA回旋酶相似，但喹诺酮类对之影响很小，故毒性较低。 4、耐药性：可耐药，同类间有一定交叉耐药。常见的耐药菌包括金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌。 耐药机理：1）改变靶位（DNA回旋酶）结构：gyrA基因突变；2）降低菌体内药物浓度：膜孔蛋白OmpF基因失活降低外膜对药物的通透性； nor A蛋白基因过度表达药物泵出增加。,人工合成抗菌药 5,【临床应用】 可广泛用于敏感菌引起的全身或局部感染。如泌尿生殖系、消化系、呼吸系、骨和关节、皮肤和软组织感染、外科感染及五官科感染。 【不良反应】 1、消化道反应（3%-17%）：恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻等，与剂量有关。 2、神经系统症

12、状：头痛、眩晕、幼觉、谵妄、惊厥等，与茶碱类或非甾体抗炎药合用时易发生。,人工合成抗菌药 6,3、过敏反应：药疹、瘙痒、红斑、光敏性皮炎 等，用药期间应避阳光直射。 4、对幼年动物软骨和关节的损伤：关节痛、关 节肿胀等，孕妇及青春期（18岁）前儿童忌用。 【药物相互作用】 1、含钙、镁、铝等金属离子的抗酸药可降低本 类药物的生物利用度。 2、依诺沙星、环丙少星能抑制茶碱代谢，升高 其血药浓度并延长其半衰期。,人工合成抗菌药 7,【常用药物】第2节 磺胺类（Sulfonamides， SNs）是最早用于临床的人工合成抗菌药。 【结构】 对氨基苯磺酰胺 【分类】 【体内过程】 吸收：口服吸收快而完

13、全，注射其钠盐吸收更快。,Tab.,Fig.,Tab.,人工合成抗菌药 8,分布：广，均可与血浆蛋白结合，其中SD最低（仅25%），故在脑脊液中浓度较高，适用于流脑。 消除：主经肝乙酰化代谢。磺胺类药及其乙酰化物在尿中溶解度不同，其中SD、SMZ溶解度较低，易在酸性尿中析出结晶而损害肾脏。碱化尿液可增加其溶解度。各药经肾排泄时，因脂溶性不同，重吸收率也不同，故半衰期也不同。 【抗菌作用】 1、抗菌谱（广）：,（1）多数细菌（G+、G-）：金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等对之敏感。此外，SMZ对伤寒杆菌；SML、SD-Ag对绿

14、脓杆菌也有效。 （2）其它病原体：沙眼衣原体、放线菌、疟原虫等。 2、作用机制：抑制二氢喋酸合成酶抑制叶酸代谢,人工合成抗菌药 9,Fig.,人工合成抗菌药 10,3、作用特点： （1）慢效抑菌：不能对抗已合成的四氢叶酸；PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力SNs 500015000倍。 （2）脓液、坏死组织（含大量PABA）和普鲁卡因（可分解为PABA）可降低其疗效。 4、耐药性：易产生，同类药间完全交叉。 耐药机制：改变代谢途径（直接利用外源性叶酸；产生更多二氢叶酸合成酶；产生更多PABA）。,人工合成抗菌药 11,【临床应用】 各种敏感病原体引起的各种感染（首剂加倍、维持一定时间、与TMP合

15、用）。 1、全身感染选全身用药类：流脑首选SD；尿路感染宜用短、中效类；其它多用SMZco。 2、肠道感染一般用肠道用药类：重者(有毒血症者)加用全身用药类。 3、局部感染：眼部宜用SA；创面宜用SD-Ag、SML。 【不良反应】 1、肾损害：SDSMZ其它。,防治：多饮水；加服等量碳酸氢钠；定期查尿常规；老年、肝肾功不良、脱水休克者慎用。 2、过敏：可致皮疹、药热，偶见多形性红斑、结节性多发性动脉炎、剥脱性皮炎。同类药间有交叉过敏。 防治：询问过敏史；除局部用药类外避免局部用药；一旦过敏，停药、抗过敏。 3、血液造血系统损害：可致白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血，对G-6-PD缺乏者可

16、致溶血。,人工合成抗菌药 12,人工合成抗菌药 13,防治：勤查血象；注意观察（咽痛、发热、苍白、出血）；一旦出现，立即停药。 4、其它：诱发或加重黄疸（临产妇、新生儿、早产儿禁用）；消化道反应；神经系症状。 【常用药物】第3节 甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP） 【主要特点】 1、抗菌谱似磺胺类，而抗菌力较强。,Tab.,2、作用机理为抑制二氢叶酸还原酶。 3、单用易耐药，但与磺胺类、四环素、红霉素、庆大霉素、卡那霉素等合用，有增效作用（双重阻断叶酸合成，即增效又减少耐药性的产生）。 4、不良反应较少：久用可致叶酸缺乏；有动物致畸作用。 【含TMP的复方制剂】,人工合成抗菌药 14,Tab.,Fig.,【主要特点】 1、抗菌谱广：除变形杆菌、绿脓杆菌外，多数细菌对之敏感。 2、抗菌机理不详。 3、细菌对之不易耐药，且与其它药无交叉耐药。 4、不良反应较多：消化道反应、外周神经炎、过敏、致G-6-PD缺乏者出现急性溶血。 【常用药物】,