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1、,乙型肝炎防治指南 肝病学分会 感染病学分会 联合制订 2005年12月10日,乙型肝炎病毒结构,小球形颗粒,Danes 颗粒,管形颗粒,一、病原学,HBV基因组的组成和临床重要意义,意义诱导特异性保护性抗体（抗-HBs） 根据核苷酸序列异源性分为不同基因型基因变异与HBeAg阴性慢性乙型肝炎有关基因区变异株在核苷（酸）类似物治疗中受药物选择,基因S基因前C和C基因聚合酶(P)基因X基因,编码蛋白S抗原 前S1抗原 前S2抗原核心抗原 HBeAg聚合酶X基因,HBV基因型与血清型,基因型 A B CD E F G H,血清型 adw2, ayw1 adw2, ayw1 ayr adrq+ ad
2、rq- adw2 ayw2, ayw3 ayw4 adw4q- adw2 adw3,根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%，目前HBV分为A-H 8个基因型。 干扰素治疗中，基因型A优于D，基因型B优于C,Janssen HL, et al. Lancet, 2005,365:123-9. 范金水, 庄辉, 等. 中华微生物学和免疫学杂志 1998,18:88-91,我国属HBV感染高流行区，一般人群HBsAg阳性率为9.09%。估计我国约1.2亿人为慢性HBV感染。其中慢性乙肝约3 000万例。全国每年死于乙肝相关肝病约30万例。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，
3、少数为ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为C型和B型。,二、流行病学,感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者为慢性HBV感染。 HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期,三、自然史,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,HBsAg,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682
4、Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,HBV感染的转归,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%-10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%-25%,5年发生率5%-15%,5年发生率20%-23%,肝移植,婴儿期感染 85%-95%,发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者,HBV感染恶化的危险因素,四、 预防（略）,五、
5、临床诊断,有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和 (或) HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为 ：(一) 慢性乙型肝炎(二) 乙型肝炎肝硬化(三) 携带者(四) 隐匿性慢性乙型肝炎,1HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝
6、炎病变。,(一) 慢性乙型肝炎,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果 1代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。2失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿。,(二) 乙型肝炎肝硬化,1慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。 2非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HB
7、eAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。,(三) 携带者,血清HBsAg阴性，但血清和 (或) 肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性。,(四) 隐匿性慢性乙型肝炎,1ALT和AST 2胆红素 3凝血酶原时间 (PT) 及 PTA 4胆碱酯酶 5血清白蛋白 6甲胎蛋白 (AFP),(一) 生化学检查,六、实验室检查,HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常
8、采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。,(二) HBV血清学检测,1HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。 2HBV基因分型 3HBV 耐药突变株检测,(三) HBV DNA、基因型和变异检测,七、影像学诊断（略） 八、病理学诊断（略）,乙型肝炎的治疗,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,九、慢性乙型肝炎
9、的总体治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗,十、抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBV DNA105 拷贝/ml(HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； (2) ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN； (3)如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI4，或G2炎症坏死。具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒
10、治疗。,(一) 单项应答 1病毒学应答 (virological response)： 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限 或较基线下降2 log10。 2血清学应答 (serological response)： 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换 或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT和AST恢复正常。 4组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。,十一、抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答
11、(initial or early response): 治疗12周时的应答。 2治疗结束时应答(End-of-treatment response): 治疗结束时应答。 3持久应答 (sustained response): 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。 4维持应答 (maintained response): 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。,抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答 5反弹 (breakthrough): 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转
12、为阳性，可有或无ALT升高。 有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高 但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 6复发 (relapse): 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转， 有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高 但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。,抗病毒治疗应答,（三）联合应答 (combined response) 1完全应答 (complete response, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患
13、者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。 3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者。,抗病毒治疗应答,恩替卡韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固
14、定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者,十二、干扰素治疗慢性乙型肝炎 普通干扰素 聚乙二醇干扰素,Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323,37%,33%,7.8%,1.8%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃
15、分析,病人比例 ,HBV DNA -,ALT复常,两者都应答,HBsAg -,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,患者%,Adapted from Papatheodoridis et al 2001,年,年,
