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1、中西医结合治疗骨髓纤维化进展,北京中医药大学东直门医院主任医师 孙颖立,课程结构,骨髓纤维化概述,骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）是一种骨髓增殖性疾病，克隆性造血干细胞增殖导致不同程度的骨髓纤维组织增生以及骨髓外造血。,骨髓纤维化概述,该病可表现特发性（原发性骨髓纤维化），也可以由真性红细胞增多症、特发性血小板增多症等疾病转化而来。 重点介绍慢性原发性骨髓纤维化，典型的临床表现为幼粒-幼红细胞贫血，脾脏显著肿大，骨髓穿刺常干抽，具有不同程度的骨质硬化。,病因,原发性骨髓纤维化原因不明。 继发性骨髓纤维化多继发于其他骨髓增殖性疾病、化学及物理因素、肿瘤、感染、内分泌代谢疾病等。,发
2、病机理,克隆性造血干细胞增殖导致不恰当的细胞因子释放和骨髓纤维化，使定向祖细胞向外周血释放并伴有髓外造血。 骨髓广泛纤维化源于造血干细胞克隆性增殖，导致形态异常的巨核细胞和单核细胞增殖，释放成纤维生长因子，导致胶原沉积。 体细胞获得性络氨酸激酶JAK2V617F突变，它可见于一半以上原发性骨髓纤维化及继发于特发性血小板增多症患者。 9%的JAK2V617F阴性患者中发现一种血小板生成素受体（cMPL）的基因突变（MPLW515L或MPLW515K）。,课程结构,临床表现,骨髓纤维化多见于中老年患者，男性多于女性，起病缓慢，开始多无症状，可偶然因脾肿大或血液检查而被发现。 临床表现主要为乏力，消
3、瘦，脾肿大、脾区疼痛及腹胀，少数有出血倾向，骨骼疼痛及黄疸等。 还可见到因代谢增高引起低热、多汗及心动过速，因高尿酸血症可导致肾绞痛及痛风性关节炎。,临床表现,患者晚期可有明显贫血和出血，出血多以皮肤紫癜及鼻出血为主。 脾肿大几乎见于所有骨髓纤维化患者，而且常为巨脾，大多数患者在确诊时脾已平脐甚至下达盆腔，脾多质硬，表面光滑，无触痛。极个别患者可无脾肿大。约1/3-1/4患者肝肿大。 个别患者因耳骨硬化致听力下降。,课程结构,实验室检查血常规及血涂片,血象呈幼粒-幼红细胞贫血，此为本病特征之一。 轻、中度贫血，晚期可见严重贫血，一般为正细胞正色素性贫血。成熟红细胞大小不等及畸形，发现多染色性及
4、泪滴状红细胞，可见少数幼红细胞。网织红细胞轻度增高。 白细胞计数正常或轻中度增加，一般不超过50109/L，个别病例白细胞减少。白细胞分类以成熟中性粒细胞为主，可见中晚幼粒细胞（10%-20%），原始和早幼粒细胞少见（少于5%）。 血小板计数高低不一，大多为正常或减少，但也可增高，甚至高达1000109/L。晚期血小板常减少。,泪滴状红细胞,骨髓纤维化患者外周血可见泪滴样红细胞,实验室检查骨髓涂片及活检,骨髓穿刺常不易抽的骨髓液（称为干抽）。 涂片检查常表现有核细胞减少，但也可发现局灶性增生活跃。 骨髓活体组织病理切片是本病确诊的重要依据，纤维组织增生是其主要特征。疾病早期骨髓增生活跃伴轻度骨
5、髓组织增生，巨核细胞常增多。随着纤维病变发展，骨质、骨小梁显著增多，逐渐替代了正常造血组织，导致骨髓萎缩、纤维化及骨质硬化。,骨髓活体组织病理切片-纤维组织增生,the marrow is replaced by fibrous tissue骨髓被纤维组织所取代,骨髓活体组织病理切片,Bone marrow biopsy Marrow fibrosis in chronic idiopathic myelofibrosis,实验室检查X线,约半数患者有骨质硬化征象，典型表现为骨密度的不均匀性增加，伴斑点状透明区，形成所谓“毛玻璃”现象，此外，可见到新骨形成及骨膜花变样增厚。 骨质变化好发于长骨
6、的干垢端，脊椎、盆骨、下肢长骨、肱骨、肋骨等尤为明显。,实验室检查JAK2基因突变,约半数原发性MF患者可检出JAK2V617F。 部分患者细胞遗传学检查显示C组染色体（大多为第9对）有复制，但未见Ph染色体。,课程结构,诊断标准,骨髓纤维化国内诊断标准如下： 脾明显肿大； 外周血象出现幼稚粒细胞和（或）有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞、白细胞或血小板的增多或减少； 骨髓穿刺多次“干抽”或“增生低下”；,诊断标准,骨髓纤维化国内诊断标准如下： 4.脾、肝、淋巴结病理检查有造血灶； 5.骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生。 上述第5项为必备条件，加其他任何两项，并能排除继
7、发性MF及急性MF者，可诊断为慢性原发性骨髓纤维化。如能检出JAK2V617F，更有利于诊断。,鉴别诊断：,1.慢性粒细胞白血病 二者均可有巨脾、白细胞计数增高、周围血出现幼稚粒细胞。但慢性白血病白细胞计数增高更明显，周围血很少出现幼红细胞，一般无泪滴样及其他红细胞畸形，白细胞碱性磷酸酶积分减低，Ph染色体阳性，骨髓无明显纤维组织增生。慢粒晚期可合并骨髓纤维化，但仍可见较多的白血病细胞。 2.肝硬化 该病也可肝脾肿大，但有肝病史及肝硬化的临床表现，周围血无幼粒及幼红细胞，骨髓无纤维化，食道钡餐X线检查呈现食道静脉曲张，二者不难鉴别。,鉴别诊断：,3.除外各种病因引起的继发性骨髓纤维化。（1）真
8、性红细胞增多症PV及原发性血小板增多症ET可能转化为骨髓纤维化，三者均为骨髓增殖性疾病。JAK2基因突变是其共同特点。PV常以红细胞增生为重要表现，ET血小板增高更明显，二者早期肝脾肿大不明显，骨髓明显纤维化是转化为MF的表现。（2）恶性肿瘤也可继发MF，见于急性白血病、毛白、淋巴瘤及转移性癌等。（3）理化因素，如苯、四氯化碳、氟等中毒，放射病。（4）感染性疾病，如全身播散性结核、骨髓炎、败血症、梅毒等。（5）其他，如肾病性佝偻病、维生素D缺乏症、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等。,课程结构,治疗1,目前，对多数骨髓纤维化患者，主要是对症治疗，缓解巨脾和贫血引起的
9、临床症状。 一、纠正贫血 1.主症为贫血，可予红细胞输注，但长期输血应防治高铁血症，必要时给铁螯合剂治疗。 2.促蛋白合成类固醇 此类药物有促进骨髓造血功能，常用药如司坦唑醇（2mg 每日3次）、十一酸睾酮（40mg 每日3次）等，此类药物长期使用应注意毒副作用，尤其肝功能异常较为常见，可同时服用保肝药物。 3.促红细胞生成素 据报道患者有效率为16%-60%，血清促红素水平125u/L者疗效较好。,治疗2,二、化疗药物对有脾肿大，白细胞或血小板增高或正常而骨髓造血障碍尚不明显的患者可行化疗。现最常用的药物是羟基脲（每日0.5-1.5g，白细胞降低时减量维持。据报道，羟基脲对40%脾肿大患者有
10、效，但仅16%有长期疗效），此外马利兰、瘤可宁、6硫基嘌呤、马法兰均可使用。-干扰素有降低血象作用，白血病转化率低，也常用来治疗MF。,治疗3,三、脾切除 脾切除可能改善全身症状，改善输血依赖性贫血和门脉高压。但术后并发症约15%-30%，死亡率约10%，主要是出血、感染和血栓形成。另外，切脾脏后可引起肝脏迅速增大，血小板显著增多，见于20%的患者。 故脾切除一般仅限于：（1）巨脾有明显压迫症状或出现脾梗死引起的持续性疼痛；（2）由于脾功能亢进引起的顽固性溶血或血小板减少，经药物治疗无效，且需长期反复输血，而骨髓造血功能尚未完全丧失者；（3）伴有门脉高压并发食道静脉破裂出血者。对血小板计数偏高
11、者，术后容易发生静脉内血栓，一般应视为禁忌症。晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者也不易手术。 脾区照射对有明显脾肿大及脾痛的患者，可使症状减轻，脾脏缩小，但疗效短暂，而造血相关毒性常很明显。故脾放射治疗只是一项临时措施，用于不能耐受脾切除或化疗的患者。,治疗4,四、造血干细胞移植 异基因干细胞移植是唯一可能治愈该病的方法，但最合适的预处理方案尚未建立。 据报告清髓性方案5年生存率约为50%，但治疗相关死亡率超过30%。为降低死亡率提高移植成功率，近来正试用非清髓性预处理方案，尤其用于年龄较大或不适于清髓者。自体移植的复发率及疾病进展率高于异基因移植，只适于缺乏供体的骨纤患者。,治疗5,靶向药物：
12、沙利度胺是一种抗血管新生药和免疫抑制剂，与泼尼松联合能改善MF患者贫血和血小板减少。大剂量沙利度胺常引起嗜睡、周围神经病和便秘等毒副作用。患者难以耐受。雷钠度胺是二代衍生物，较之沙利度胺作用强，毒副作用少，已用于临床。另外，其他抗血管生成靶向药物也在试用。 JAK2抑制剂：多种小分子JAK2抑制剂已经合成并进行了积极测试，作为治疗原发性血小板增多症、真性红细胞增多症和骨髓纤维化的新型药物，可能为不适合异基因移植的患者提供有效治疗途径。,病程和预后,病程长短不一，1-20年，诊断后的中位存活少于5年。 死亡原因为白血病转化、脾-门静脉高压、感染以及血栓和出血。,课程结构,骨髓纤维化的中医辨证施治
13、,应属于中医“虚劳”、“积聚”等范畴。 金匱要略血痺虚劳病篇首先提出了虚劳的病名。中医认为虚劳或虚损是由多种原因所致，以脏腑亏损，气血阴阳为主要病机的慢性衰竭证候的总称。 “积聚”是指腹内结块，或痛或胀的病症。“积”者有形，固定不移，痛有定处，病属血分，为脏病；“聚”者无形，聚散无常，痛无定处，病属气分，为腑病。聚病较轻，病期善短，故而易治；积病较重，为时较久，积而成快，故难治。 圣济总录虚劳门中云：虚劳之人，阴阳伤损，气血涩滞，不能宣通，各随其脏腑之气而留结，故而成积聚之病。 基本病机是正虚瘀结，即气血阴阳虚弱，脏腑功能受损，痰瘀内结，形成积块。“虚劳”与“积聚”相互作用，互为因果，使病情逐
14、渐加重，难以治愈。,病因病机,中医认为五脏相关，气血同源，阴阳互根。虚劳常由一脏受病累及五脏，导致脏腑功能亏损。 气虚不能生血，血虚无以生气。气虚者阳亦渐衰，血虚者阴亦不足，阳损日久累及于阴，阴虚日久累及于阳。 本病的主要病机在于气血阴阳不足，脏腑功能受损，正气虚弱，邪气留着，痰瘀互结，形成积块，且正气愈虚，积块愈大，二者互为因果。,病因病机,1、禀赋薄弱 父母体虚，有遗传缺陷，胎中孕育不足，或生后喂养不当，营养不良等因素，造成禀赋薄弱，体质较差。在此基础上，易于因虚致病，或因病而致虚，日久不愈而成虚劳。 2、烦劳过度 劳倦内伤是造成虚劳的重要原因。景岳全书虚劳中提到“不知自量，而务从勉强，则
15、一应妄作妄为，皆能致损”。医中四要病机约论也指出“曲运神机则劳心，尽心谋虑则劳肝，意外过思则劳脾，预事而忧则劳肺，色欲过度则劳肾”。说明形神过耗损及五脏，继而引起脏腑功能失调，脏精亏损而成虚劳。 3、正虚邪留 正气虚弱者易受外邪侵袭，且驱邪无力，邪气长期留着，导致脏腑失和，气血运行不畅，痰浊内生，日久而成积聚。正如李中梓医宗必读所说：积之成也，正气不足而邪气踞之。诸病源候论积聚病诸侯也提到：积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。 4、脾肾两虚 医述虚劳曰：肾气虚者，脾气必弱，脾气弱者，肾气必虚，盖肾为先天祖气，脾为后天生气，而生气必宗于祖气。景岳全书积聚曰：凡脾肾不足及虚
16、弱失调之人，多有积聚之病。脾为生血之源，肾藏精化血，脾肾两虚则气血双亏，气虚无力助血行，血流不畅而瘀血，日久形成积聚。,辨证施治,1、气血亏虚 症见：乏力，心悸，气短，消瘦，膈下积块，舌质淡暗，脉沉细。治宜补气养血，软坚散结，可合用当归补血汤、八珍汤、化积丸等加减之。 常用黄芪、当归、党参、白术、红花、桃仁、鳖甲、莪术、三棱、蛰虫等。,辨证施治,2、瘀血内阻 症见：腹部包块，且有胀痛感，乏力，气短，舌质暗或见瘀点，脉沉涩。治宜活血化瘀，软坚散结，佐以益气养血，可合用鳖甲煎丸、膈下逐淤汤、桃红四物汤等。 常用鳖甲、柴胡、厚朴、党参、桃仁、红花、川芎、赤芍、蛰虫、三棱、莪术等。,辨证施治,3、正虚瘀结 症见：乏力，气短，纳差，消瘦，腰膝酸软，烦热畏寒，腹部包块增大，且时感胀痛，舌淡暗，尖红，脉沉细而数。此型为脾肾阴阳俱虚，气血双亏，腹部积块，故应属正虚瘀结，治宜健脾益肾，补气养血，软坚散结。常和用八珍汤、金匱肾气丸、桃红四物汤、鳖甲煎丸等加减之。 常用黄芪、当归、川芎、红花、桃仁、鹿角胶、生地、熟地、阿胶、肉桂、仙茅、鳖甲、蛰虫等。,
