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1、肺癌脑转移内科治疗进展,北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 王 洁,肺癌脑转移概述,肺癌脑转移的发生率约为25.465.0%，占脑转移的 4060% 肺癌脑转移的可能机制： 肺组织血供和淋巴非常丰富，易形成脉管癌栓，是转移的基础。腺癌和SCLC最为常见 脑的供血量约占全部血循环的1/61/4，脑部发生癌栓的机会较多 肺癌中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，可致转移癌细胞生长，脱落后随血循环达脑部,Zabel A, et al. Lung Cancer. 2004;45 Suppl 2:S247-52. 刘信基,等.临床神经外科杂志. 2006:2:94-96.,肺癌脑转移概述,肺癌脑转
2、移的临床表现、诊断和治疗 临床主要表现为颅内高压及局部症状 在原发癌基础上，头颅CT或MRI检查可助诊断 综合治疗：以放疗为主，并结合化疗和分子靶向治疗等方法肺癌脑转移的预后 自然病程：中位生存期仅1个月；综合治疗后中位生存期：610个月 利于生存率的因素：KPS70；无或已经控制的原发灶；年龄60岁；仅限于脑转移,Zabel A, et al. Lung Cancer. 2004;45 Suppl 2:S247-52. 刘信基,等.临床神经外科杂志. 2006:2:94-96.,肺癌脑转移的化疗,脑转移内科治疗,完全渗透BBB亚硝脲类、VM-26、topotecanTemozolomid(T
3、MZ)(三代烷化剂) 部分渗透BBB(化疗药物)脑MBBB部分破坏 EGFR-TKIGefitinib,2009版的NCCN指南推荐 替莫唑胺（TMZ）为实体瘤脑转移的标准化疗用药,数量有限的（1-3）转移灶或多个（3)转移灶 复发疾病 按原发肿瘤进行治疗 替莫唑胺 5/28方案（针对特定器官的治疗）,TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂毒性反应低具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗透性TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均显示出疗效,替莫唑胺（TMZ）,TMZ用于曾经治疗过的NSCLC脑转移 一项II期临床研究,Giorgio CG, et al.Lung C
4、ancer . 2005; 50:247-254,研究设计,病理证实的NSCLC脑转移，且既往有WBRT 和至少一线化疗史（n=30）,TMZ 150mg/m2 /d d1-5，Q28d,主要研究终点: ORR 次要研究终点: 安全性, TTP, OS,患者基线特征,研究结果：ORR，TTP和OS,研究结论,TMZ对既往有WBRT和至少一线化疗史的NSCLC脑转移患者表现出良好疗效 不良事件多为轻中度，且可预测和易于处理，安全性好 该研究结果支持此类患者接受TMZ作为二线治疗,每日低剂量替莫唑胺治疗复治的晚期NSCLC 一项II期临床研究,Kouroussis C, et al.Oncolog
5、y. 2009;76(2):112-7.,研究设计,复治的IIIB或IV期NSCLC（经组织学证实）患者 （n=30）,TMZ 75mg/m2 /d d1-21，Q28d,主要研究终点: 疾病控制率（CR+PR+SD） 次要研究终点: 安全性, TTP, OS,患者基线特征,研究结果: 疗效和安全性,研究结论,延长的、低剂量每日给药的替莫唑胺对晚期NSCLC患者的挽救治疗表现出轻度疗效 血液毒性轻微 每日低剂量给药的替莫唑胺联合其他抗肿瘤药的治疗方法值得进一步评价,TMZ与放疗联合治疗NSCLC脑转移,Giorgio CG, et al.Lung Cancer . 2005; 50:247-2
6、54,TMZ联合放疗治疗肺癌脑转移,肺癌脑转移的分子靶向治疗,靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一 治疗的靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶、内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等 目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为EGFR-TKI，如吉非替尼、拉帕替尼等 近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对脑转移瘤表现出疗效,1.Chiu CH, et al. Lung Cancer. 2005 2.Lin NU, et al. Clin Cancer Res. 2009,概述,EGFR=表皮生长因子受体 TKI=酪氨酸激酶抑制剂,The Role o
7、f Gefitinib for Lung Cancer with Brain Meta,吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移 一项前瞻性临床研究,Ceresoli GL. et al.Annals of Oncology 2004; 15:1042-1047,研究设计,组织学和影像学诊断的NSCLC脑转移患者 （n=41）,吉非替尼250mg/d,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或 患者拒绝治疗,患者基线特征(n=41),研究结果：疾病控制率,mPFS：3个月,mOS：5个月,副反应多为轻度，主要为腹泻（1-2级,15%）和皮肤毒性（1- 2级,24%） 其他副反应包括恶心、一过性结膜
8、炎，均为轻度 所有不良事件均易处理，无需药物减量和中止治疗,月,生存比例（%）,生存比例（%）,月,研究结论,吉非替尼250mg/d的标准治疗剂量对NSCLC脑 转移患者有效 吉非替尼耐受性良好 吉非替尼可以成为NSCLC脑转移的新治疗选择,吉非替尼治疗肺腺癌脑转移 一项II期临床研究,Chi Wu. et al.Lung Cancer. 2007; 57:359-364,研究设计,组织学和MRI证实的肺腺癌脑转移，且既往有化疗史 （n=40）,吉非替尼250mg/d，28d为一个周期， 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性,主要研究终点: ORR 次要研究终点: 安全性, PFS, OS,患者基
9、线特征,研究结果：ORR,ORR(CR+PR)=38% 疾病控制率(CR+PR+SD)=83%,CNS病灶的影像学缓解和症状缓解情况,研究结果：PFS/OS,mPFS：9.0个月,mOS：15.0个月,最常见的不良事件为轻中度皮肤反应,无疾病进展比例,自开始治疗的时间,总体生存比例,自开始治疗的时间,表6. 毒性和级别,回顾性分析脑转移不同治疗组(Gefitinib Vs 传统治疗)疗效与生存（北京肿瘤医院单中心经验）,P=0.009,NSCLC脑转移：Iressa治疗 与全脑放疗后生存期,NSCLC脑转移：Iressa治疗 与全脑放疗组总生存期,P=0.000,生存时间,不同亚型生存分析,总生存期,生存比例,生存比例,易瑞沙,全脑放疗,易瑞沙,全脑放疗,Kaplan-Meier 分析,Kaplan-Meier 分析,结论,吉非替尼对肺腺癌脑转移的治疗具有疗效和良好的安全性.吉非替尼有望成为肺腺癌脑转移的姑息性治疗方法.值得开展III期临床研究,结语,化疗可成为肺癌脑转移综合治疗方法的重要组成部分 以替莫唑胺为代表的新型化疗药物表现出良好的疗效和安全性，但仍需在III期试验中得到进一步验证 近年来涌现的分子靶向治疗在肺癌脑转移中起着积极的作用，具有良好的前景,Thanks!,
