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1、抗生素,微生物产生 抑制杀灭其他微生物,药理学03课件.ppt http:/ 职业学院课件教案下载,年月的一天早晨，英国伦敦圣玛丽医院的细菌学家弗莱明像往常一样，来到 了实验室。 在实验室里一排排的架子上，整整齐齐排列着很多玻璃培养器皿，上面分别贴着标签写 着：链状球菌、葡萄状球菌、炭疽菌、大肠杆菌等。这些都是有毒的细菌，弗莱明收集了它 们，是在寻找一种能够制服它们，把它们培养成无毒细菌的方法。尤其是其中的一种在显微 镜下看起来像葡萄球状的细菌，存在很广泛，危害也很大，伤口感染化脓，就是它在“作 怪”。弗莱明试验了各种药剂，力图找到一种能杀它的理想药品，但是一直没有成功。 弗莱明来到架子前，逐
2、个检查着培养器皿中细菌的变化。当他来到靠近窗户的一只培养 器前的时候，他皱起了眉头，自言自语道：“唉，怎么搞的，竟然变成了这个样子！”原 来，这只贴有葡萄状球菌的标签的培养器里，所盛放的培养基发了霉，长出一团青色的霉花。 他的助手赶紧过来说：“这是被杂菌污染了，别再用它了，让我倒掉它吧。”弗莱明没 有马上把这培养器交给助手，而是仔细观察了一会儿。,使他感到惊奇的是：在青色霉菌的周 围，有一小圈空白的区域，原来生长的葡萄状球菌消失了。难道是这种青霉菌的分泌物把葡 萄状球菌杀灭了吗？ 想到这里，弗莱明兴奋地把它放到了显微镜下进行观察。结果发现，青霉菌附近的葡萄 状球菌已经全部死去，只留下一点枯影。
3、他立即决定，把青霉菌放进培养基中培养。 几天后，青霉菌明显繁殖起来。于是，弗莱明进行了试验：用一根线蘸上溶了水的葡萄 状球菌，放到青霉菌的培养器中，几小时后，葡萄状球菌全部死亡。接着，他分别把带有白 喉菌、肺炎菌、链状球菌、炭疽菌的线放进去，这些细菌也很快死亡。但是放入带有伤寒菌 和大肠杆菌等的线，这几种细菌照样繁殖。 为了试验青霉菌对葡萄状球菌的杀灭能力有多大，弗莱明把青霉菌培养液加水稀释，先 是一倍、两倍最后以八百倍水稀释，结果它对葡萄状球菌和肺炎菌的杀灭能力仍然存 在。这是当时人类发现的最强有力的一种杀菌物质了。 可是，这种青霉菌液体对动物是否有害呢？弗莱明小心地把它注射进了兔子的血管，
4、然 后紧张地观察他们的反应，结果发现兔子安然无恙，没有任何异常反应。这证明这种青霉菌 液体没有毒性。,-内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）,典型 青霉素 头孢菌素非典型 1.2.3.4,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是：青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。,一、-内酰胺类抗生素的共性,1. 化学结构相似：,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,一、-内酰胺类抗生素
5、的共性,3. 抗菌机理相同,（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,一、-内酰胺类抗生素的共性,（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）靶位结构改变（四）胞壁外膜通透性改变（五）自溶酶缺少,一、-内酰胺类抗生素的共性,5 . 细菌产生耐药性的机制相同,（一）产生水解酶 最常见的机制金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合 牵制机制广谱青霉素 -内
6、酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,（三）靶位结构改变PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药PBP的量：增加 低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变-内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药（五）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,二、青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养
7、液中提取，即生物合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被
8、代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,【抗菌作用】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等5、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,机制 青霉素+PBPs 抑制转肽酶
9、抑制交联 细胞壁缺损 菌体膨胀 变形 死亡,【临床应用】首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎； 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病,蜂窝组织炎,丹毒,破伤风,【不良反应】1. 过敏反应 主要不良反应表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）
10、等 防治：（1）询问过敏史；（2）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；（5）作好抢救准备首选肾上腺素,皮 试 注 意 事 项：,1. 第一次用药需作皮试；2. 更换批号需重作皮试；3. 停药3天以上重作皮试；4. 皮试阳性者禁用青霉素,赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防：初次小剂量给药3. 其他局部刺激、高血钾、高血钠等,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌
11、广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素,（一）半合成青霉素1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,（一）半合成青霉素2. 耐酶青霉素类双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸 可口服耐酶，耐青霉素G的金葡菌感染血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障对MRSA无效,（一）半合成青霉素3. 广谱青霉素类药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、
12、耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。对铜绿假单胞菌不敏感,（一）半合成青霉素4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染,铜绿假单胞菌感染常在医院内发生，医院内多种设备及器械上均曾分离到本菌，通过各种途径传播给病 人、病
13、人与病人的接触也为传播途径之一。除院内感染外，铜绿假单胞菌还可引起与医院环境无关的感染，近年来对此已有更多的认识，它已成为足穿刺感染、心内膜炎、滥用药物所致的骨髓炎、眼部感染、新生儿感染性外耳炎、游泳池等引起的皮肤病的主要病原菌，亦是战伤感染的常见致病菌,败血症 呼吸道感染 尿路感染,有些地方曾频繁出现过阿莫西林胶囊引起严重过敏反应的现象，并有致死病例发生。这种现象引起了医药界的关注，说明严格规范阿莫西林胶囊生产、销售和使用的必要性。中国药典和国家卫生行政部门规定使用阿莫西林前须进行皮肤过敏性试验。家庭不具备进行青霉素过敏性皮试的条件，自行服用阿莫西林胶囊时，对可能出现的药物过敏反应难以防范。
14、因此，使用阿莫西林胶囊应遵医嘱，将其作为家庭常备药物自行服用既有盲目性，也有危险性。,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,四、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定3、过敏反应发生率低,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalex
15、in 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole头孢克洛 cefaclor 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime,（一）体内过程1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障3. 排泄：主要经肾脏排泄注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,（二）抗菌作用抗菌谱：1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成阻碍细胞壁合成 杀菌药,
