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1、神经系统副肿瘤综合征,吉林大学第一医院 孟红梅 2010年1月,神经系统副肿瘤综合征 （paraneoplastic neurological syndrome, PNS）,定义：指机体各系统的恶性肿瘤，或潜在的恶性肿瘤产生的间接或远隔效应所致的中枢神经系统、周围神经、神经-肌肉接头处或肌肉的病变。,不包括：,肿瘤的直接压迫、浸润、转移等引起的组织破坏 在肿瘤治疗过程中如手术、化疗、放疗以及其它治疗引起的症状 由于肿瘤引起的营养、代谢障碍和应用免疫抑制剂治疗引起的各种机会性感染之后发生的症状 癌肿介导的凝血机制异常引起的神经系统损害,【病因及发病机制】,癌肿分泌的某种毒素作用于神经、肌肉 感染
2、、代谢及营养障碍等学说 抗体介导学说癌相关神经抗原 细胞免疫机制 遗传因素,【病理改变】,1、原发癌肿病理改变 2、根据受累组织的严重程度不同而有不同的组织病理学改变：主要有广泛的神经细胞脱失、血管周围间隙的炎性细胞浸润、周围神经节段性脱髓鞘、肌组织炎细胞浸润等。,PNS在肿瘤患者中的发病率,系统性肿瘤患者中，有7%左右发生PNS 其中小细胞肺癌16% 胸腺瘤15% 卵巢癌11% 而宫颈癌（1.3%）、直肠癌（1.2%）发生率相对较低,PNS的原发癌肿,以肺癌最多（44.1）, 特别是小细胞肺癌；其次是卵巢癌（17.6）, 食道癌（14.7%）淋巴瘤（8.8）, 胃癌（6）；此外还有前列腺癌、
3、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胸腺瘤、睾丸癌等。,2006年荷兰学者de Beuklaar对 神经副肿瘤综合征的分类,中枢神经系统,1、脑脊髓炎：边缘叶性脑炎、脑干炎 2、亚急性小脑变性 3、斜视性阵挛-肌阵挛 4、僵人综合征 5、副肿瘤性视觉障碍综合征 ：肿瘤相关的视网膜病、黑色素瘤相关的视网膜病、副肿瘤性视神经病 6、运动神经元综合征：亚急性运动神经元病、其它运动神经元综合征,周围神经系统,1、亚急性感觉神经元病 2、急性感觉运动神经病 3、伴有M蛋白的慢性感觉运动神经病 4、亚急性自主神经病 5、副肿瘤性周围神经血管炎,神经肌肉接头和肌肉,Lambert-Eaton肌无力综合征 重症肌无力
4、神经肌强直 皮肌炎 急性坏死性肌病 恶液质肌病,进行性多灶性白质脑病,由于癌肿引起机体抵抗力低下造成的乳头多瘤空泡病毒机会性感染，导致中枢神经系统亚急性脱髓鞘性的疾病，已经不属于副肿瘤综合征范畴。,共同的临床特点(一),先出现恶性肿瘤本身的症状与体征（20.6） ；先出现神经系统的临床表现（79.4%） ； （205）个月以上两者同时发现（8.8）,共同的临床特点(二),多数患者PNS症状出现在肿瘤之前，可在数年后才发现原发性肿瘤亚急性起病，数日至数周症状发展至高峰，而后症状体征可固定不变，患者就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失,共同的临床特点(二),特征性症状包括小脑变性、边缘叶脑炎等
5、，LEMS等均提示副肿瘤性常主要侵犯神经系统某一部位同时伴有其他部分受侵的轻度症状：如亚急性小脑变性者除眩晕、复视及共济失调外，可出现轻度痴呆和足跖反射伸性，提示病变范围广泛。,共同的临床特点(三),常有全身症状：食欲减退、疲乏、贫血和高凝状态等，其他可出现皮肤、结缔组织、血管、胃肠道、肾脏、骨骼系统和内分泌系统方面的症状。本综合征的出现也可能仅仅由于机体免疫功能异常所致而不一定有潜在的恶性肿瘤。,共同的临床特点(四),脑脊液细胞数增多，蛋白和鞘内合成IgG增多，出现寡克隆带,这些均证实了炎性或免疫介导的发病机制。电生理检查可见相应的周围神经或肌肉病变,与PNS有关的五种相关抗体,抗Hu抗体（
6、抗神经元抗体）与副肿瘤性脑脊髓炎有关抗Yo抗体是特异性抗小脑Purkinje细胞抗体，与副肿瘤性小脑变性和生殖系统或妇科肿瘤有关抗Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体）与副肿瘤性斜视性眼肌痉挛肌阵挛和乳腺癌有关,CAR抗体（癌症相关性视网膜病抗体）抗电压门控钙通道抗体见于LEMS和僵人综合征（SMS）患者,【诊断】,1、中年或中年以上起病，亚急性起病，往往进展数日或数周后症状趋于平稳。部分为急性、慢性进展、或复发缓解病程；2、症状通常具有特征性，如亚急性小脑炎、类重症肌无力综合征、多发性肌炎、皮肌炎；3、主要侵犯神经系统某一部位，同时伴有其他部位受侵的轻度症状：例如亚急性小脑变性者除了表现共济失调、
7、构音障碍和眼震外，尚可出现轻度痴呆和双侧伸性跖反射，提示病变部位广泛。,4、神经系统损害不符合原发性神经病变规律；5、临床上反复发作的、严重的、持续的而又难以解释的、临床疗效差的神经功能缺损症状，应高度怀疑此征，同时进行肿瘤的筛查。6、需要长期随访观察。,【鉴别诊断】,1、须除外肿瘤直接侵犯、转移和排除放、化疗治疗中所导致的神经症状2、应注意鉴别神经系统变性疾病：PNS可以同时侵及神经系统几个部位，症状有叠加的可能,【治疗】,血浆置换 维生素类药物 皮质类固醇 免疫抑制剂 治疗原发肿瘤有的随着原发灶治疗而得到改善,【预后】,临床症状的进展与恶性肿瘤的发展不一定平行； 有时恶性肿瘤已切除但本综合
8、征仍在继续进展，甚至造成死亡； 有的肿瘤切除后本综合征可停止发展或得到缓解。,亚急性小脑变性 （subacute cerebellar degeneration）,概 述,最常见：约占PNS的5.937也称为副肿瘤性小脑变性（PCD）可以并发于各种恶性肿瘤，最常见于小细胞肺癌，也可见于其它肺肿瘤、卵巢癌、淋巴瘤（特别是霍奇金病）。6070患者的神经系统症状先于原发癌肿几个月到23年。,病理改变,小脑半球和蚓部广泛而严重的 Purkinje细胞脱失，分子层变薄，颗粒层变狭，由Purkinje细胞发出至齿状核的纤维减少。残存者也多发生变性，其次是胶质细胞增生、神经纤维脱髓鞘，并伴有广泛的血管周围淋
9、巴细胞浸润。 除小脑本身病变外，脊髓长束亦发生变性。,【临床表现】,1首发症状 往往以恶心、呕吐、眩晕、走路不稳起病； 2亚急性或慢性发病 ， 症状在几周到几个月内进行性加重，几个月内达到高峰，然后趋于稳定； 3双侧对称的小脑功能障碍，上下肢均受累，如步态蹒跚、走路不稳、动作笨拙、眼球运动障碍、眼震、复视，构音障碍，在此期间大多数患者极度衰弱，只有在扶持下才能坐和走路，不能写字，进食困难；,【临床表现】,4除了小脑损伤的症状和体征外，可以见到轻微的锥体束征和锥体外系改变，也可有痴呆、听力下降、语言障碍、精神症状以及周围神经症状和体征。,【辅助检查】,1MRI和CT早期可以正常，晚期可有小脑萎缩
10、； 2CSF检查可有轻度淋巴细胞升高，蛋白和IgG也可升高，可出现寡克隆带；,【辅助检查】,3患者的血清和脑脊液中可以查到Hu抗体、Yo抗体、抗PCA-Tr抗体、mGluR1抗体等。 Yo抗体提示乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌及输卵管癌； PCA-Tr抗体、mGluR1抗体提示霍奇金病； Hu抗体提示小细胞肺癌。,【诊断】,1、恶性肿瘤患者临床表现为原因不明的亚急性或慢性小脑性共济失调，结合检测到抗神经元抗体，诊断不难。 2、一半患者小脑症状出现在恶性肿瘤之前，诊断较为困难。根据急性或亚急性起病，进展相对较快，症状较为对称，无高颅压表现，排除小脑受损的疾病后考虑有PCD的可能。,【鉴别诊断】,晚发
11、型的遗传性共济失调：病程缓慢 小脑转移性癌肿：高颅压、非对称性体征 小脑卒中 病毒感染或药物过量 酒精中毒,治 疗,早期对癌肿手术治疗血浆交换皮质激素与免疫抑制剂效果不满意。预后差,副肿瘤性脑脊髓炎 （PEM） paraneoplastic encephalomyelitis,概 述,是侵及到中枢神经系统不同部位的总称，可以侵及一个部位，也可以侵及多个部位。如小脑病变、边缘叶性脑炎、脊髓前角或脑干受损及自主神经功能障碍。,副肿瘤性脑脊髓炎 （PEM）分类,副肿瘤性边缘叶性脑炎：颞叶内侧受累为主； 副肿瘤性脑干脑炎或脑干炎：病变损害延髓下橄榄核、前庭神经核等结构而致下位脑干功能紊乱等； 副肿瘤性
12、脊髓炎：累及脊髓。,副肿瘤性边缘叶性脑炎,5060的原发肿瘤为肺癌，主要是小细胞肺癌；20为睾丸癌；其它还可见于乳腺癌、胸腺瘤、淋巴瘤及未分化畸胎瘤等。,呈亚急性、慢性或隐匿起病； 病变主要侵犯边缘系统，包括胼胝体、扣带回、穹隆、海马、杏仁核、额叶眶面、颞叶内侧面和岛叶，灰质重于白质； 侵及颞叶和海马表现为痴呆、近记忆力减退、定向力障碍、行为异常、虚构、幻觉、抑郁、多种形式的癫痫等； 病变累及下丘脑可表现为思睡、体温升高及内分泌功能紊乱，病情进行性加重最后痴呆。,伴有自主神经损害的表现：胃肠功能紊乱、直立性低血压、排尿困难、阳痿、心率血压不稳等； 部分患者出现跌倒发作、发作性睡病； 可合并PC
13、D、脑干脑炎、脑脊髓炎,辅助检查,头部MRI和CT：6580患者可见一侧或双侧颞叶、丘脑及脑干在T2WI和压水相呈高信号，早期MRI可以正常，定期复查提高检出率；PET检查能提高阳性率；CSF检查80不正常，可有暂时性淋巴细胞、蛋白、IgG增加，可出现寡克隆带；肿瘤抗体的检测：60患者可以检出抗Hu或Ma2抗体,斜视性阵挛-肌阵挛 (opsoclonus-myoclonus),概 述,多见于代谢性、中毒性脑病或病毒性脑炎，伴隐匿的恶性肿瘤者不少见。儿童斜视性阵挛-肌阵挛的原因多由于神经母细胞瘤，而且多位于胸腔内。如果抗Hu抗体阳性提示神经母细胞瘤的可能性大。,临床表现,1、亚急性起病，可见多方
14、向性眼球粗大的无节律性急跳，呈非随意性和非协同性，有时伴广泛肌阵挛。常伴小脑综合征和脑干广泛损害。特点是当闭眼和入睡后眼球不自主运动仍然存在；当做眼球跟踪运动或令其固定时反而眼震挛加重。眼震挛可以单独存在，也可与其它肌阵挛共存，可以间歇性发作，也可以持续存在。,临床表现,2、呈波动性进展，与其他PNS不同，本病存在缓解复发的特点神经母细胞瘤患儿可出现POM、肌张力低和易激惹等，儿童眼肌阵挛多为良性，预后较无眼肌阵挛的神经母细胞瘤患儿好得多3、脑脊液呈炎症改变，MRI可见脑干T2WI高信号。,临床表现,4、成年患者有20可能患潜在的恶性肿瘤 5、治疗：硫胺素（维生素B1）、baclofen、氯硝
15、西泮等对症治疗有效。 6、本病预后较好，可自行缓解。,亚急性坏死性脊髓病 （subacute necrotizing myelopthy）,概 述,1/3合并淋巴瘤，1/3合并肺癌，其余1/3合并其他类型的肿瘤如胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌等。 病因：不清楚，可能与抗Hu抗体有关。在de Beuklaar的分类中没有列入，但国内学者们认为是PNS的一种。,病理变化：,以脊髓的灰质和白质大致对称性坏死为特征，中胸段受累最重，常累及几个节段，有时波及整个脊髓。,非常少见，临床过程非常凶险，大多数患者病情严重，在数天或数周内或23月内死亡。 中年以上发病，临床症状与肿瘤的病程不平行，可在肿瘤发现
16、前或缓解期出现。 表现为亚急性横贯性脊髓损伤；多以下肢无力起病；呈传导束性感觉障碍，伴有括约肌功能障碍，受损平面可以在数日内上升；也可累及颈段造成四肢瘫，甚至出现呼吸机麻痹危及生命。 脑脊液正常或细胞、蛋白升高, MRI可见病变节段脊髓肿胀。,鉴别诊断：,癌肿的硬膜下或髓内转移：不出现背痛与脊髓叩打痛；放射性脊髓病脊髓动静脉畸形,Lambert-Eaton肌无力综合征 （Lambert-Eaton myosthenic syndrome, LEMS）,概述,是一种由癌肿引起的免疫介导的神经肌肉接头功能障碍性疾病。 为自身免疫性疾病，至少有一半以上的患者能查到癌肿，80以上为小细胞肺癌，其它也可见于前列腺癌、子宫癌、淋巴瘤和腺癌等。,【临床表现】,成年男性多见，亚急性起病；进行性肢体近端和躯干肌肉无力，易疲劳，下肢重于上肢。首先出现躯干肌、肩胛带、骨盆带及下肢肌群无力和病理性疲劳。常以走路困难、上楼梯困难为首发，休息后不能缓解；一般不累及脑神经支配的肌肉，因此很少出现眼肌麻痹、吞咽困难及面肌麻痹；最近报道晚期可有上睑下垂。患肌在短时间内反复收缩肌力反见好转，而持续收缩又有加重； 深反射减弱或消失；,
