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1、第七章 抗肿瘤药物,Antineoplastic Agents,癌 = 岩,癌者,上高下深,岩穴之状颗颗累累,毒根深藏,穿孔透里;,恶性肿瘤,严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率居第二位 -仅次于心脑血管疾病,肿瘤的治疗方法,手术 放射 药物 -但是很大程度上仍以化学治疗为主,抗肿瘤药物的作用靶点,作用于DNA -烷化剂 -代谢物 作用于有丝分裂过程 -某些天然活性物质,肿瘤治疗,手术治疗,放射治疗,药物治疗,烷化剂,抗代谢物,抗肿瘤生物碱,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤金属化合物,第一节 生物烷化剂,Bioalkylating Agents,生物烷化剂的定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有
2、活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子中含 有丰富电子的基团 -如DNA,RNA或某些重要的酶类 -如氨基.巯基.羟基.羧基. 磷酸基等 发生共价结合,使其 丧失活性,（一）氮芥类,载化部分,一、结构类型和发展,烷基化部分,1.脂肪氮芥,氮芥 Mechlorethamine,2.芳香氮芥,主要用于治疗慢性白血病，口服有效。其钠盐水溶性好，能迅速转变成游离苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。对淋巴瘤、何杰金氏病和卵巢癌也有较好疗效。,苯丁酸氮芥Chlorambucil,（异）瘤可宁 Leukeran,甲酰溶肉瘤素Formylmelphalan,异溶肉瘤素Isosarcolysin,邻脂苯芥Ocaph
3、an,3. 氨基酸氮芥,苯丙氨酸氮芥 美法伦 Melphalan（-）溶肉瘤素（）,多潘Dopan,氟多潘Fluorodopan,尿嘧啶氮芥Uramustine,对慢性粒细胞白血病、淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤等疗效较好。,4. 杂环氮芥,嘧啶苯芥,胸腺嘧啶氮芥,环磷酰胺Cyclophosphamide,异环磷酰胺Ifosfamide,磷雌醇芥Estramustine phosphate,强的松龙苯丁酸氮芥 Preduimustine,用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病的治疗。,主要用于前列腺癌的治疗,5.甾体氮芥,白消安 Busulfan Myleran,1，6-二甲基甘露醇Mannosul
4、fan,二溴甘露醇Dibromomannitol,（三）磺酸酯及多元醇类,卡莫司汀 Carmustine,洛莫司汀 Lomustine,链佐托星Streptozocin,（四）亚硝基脲类,司莫司汀 Semustine,氯脲霉素Chlorozotocin,盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。,N-Methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethylamine hydrochloride,二、典型药物,发现,来源于芥子气 -第一次世界大战期间作为毒气-烷化剂毒气 -发
5、现芥子气对对淋巴癌有治疗作用 -由于对人的毒性较太大,不可能作为药用,结构特点,烷基化部分(双-氯乙氨基) 载体部分(为甲基),脂肪氮芥的烷基化历程,双分子亲核取代反应(SN2) -反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂 -抗谱瘤较广,对肿瘤细胞的杀伤能力较大 -选择性较差,毒性比较大,脂肪氮芥,氮原子碱性极强 -游离状态和生理PH,使-氯原子离去生成乙撑亚胺离子 -成为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用,P-N，N-双（ -氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化合物一水合物,环磷酰胺 Cyclophosphamide （异）癌得星 Endoxan ；C
6、ytoxan,N ，N-双-(- -氯乙基)-四氢-2H-1，3，2-氧氮磷六环-2-胺-2-氧化物一水合物,N，N-Bis( -chloroethyl)-tetrahydro-2H- 1，3，2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate,结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,体内代谢,环磷酰胺的合成,1 ，1，1-硫次膦基三氮丙啶,1，1，1-Phosphinoylthioylidynetriaziridine,phosphinothioyl,硫膦基,phosphinothioylidene,硫亚膦基,phosphinothi
7、oylidyne,硫次膦基,塞替派 Thiotepa Thiophowphoramide,卡莫司汀 Carmustine ，BCNU （异）卡氮芥,1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲,1，3-Bis-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea,白消安 Busulfan （异）马利兰 Myleram,1，4-丁二醇二甲磺酸酯,1，4-Butyleneglycol dimethylsulfonate,顺铂 Cisplatin,(Z)-二氨二氯铂 cis-Diaminedichloroplatinium,作用机理,使肿瘤细胞DNA复制停止,阻碍细胞分裂,绕乱DNA的双螺旋结构 -使局部变性失活 -丧失复制功能,临床作用,用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等。,卡铂Carboplatin,80年代设计开发的第二代铂配合物。,肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。,铂类药物的构效关系,学习要求, 熟悉抗肿瘤药物的作用靶点;,熟悉生物烷化剂的定义、分类;,掌握盐酸氮芥 、环磷酰胺、卡莫司汀的化学名称、理化性质、体内代谢及用途;,了解铂类药物的构效关系;,了解顺铂的结构和用途.,参考文献, (刑其毅主编), (莫里森主编), ( 南京大学),
