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1、1,药明康德新药开发有限公司,药明康德版权所有,磺酰氯的合成及吲哚的合成,经典有机合成反应讲座(八),化学合成部执行主任:马汝建,2,第一部分：磺酰氯的合成,3,前 言,磺酰氯是有机化学中非常重要的一类化合物，它们可以作为重要的中间体进行修饰。,磺酰氯主要分为芳香族磺酰氯和脂肪族磺酰氯,芳香族磺酰氯的来源有以下几类： 1）由硫酚、各种硫醚在酸性溶剂中导入氯气制得； 2）芳香磺酸类化合物在氯化试剂作用下形成； 3）磺化反应。,脂肪族磺酰氯的来源主要是硫醇或相关衍生物氯代或氧化。,因此，作为磺酰氯的重要前体，磺酸和硫醇类化合物的引入，也是合成磺酰氯基团的重要手段。,4,1.1 芳香磺酰氯的制备,芳
2、香磺酰氯的制备一般分为以下几种方法：,1.直接氯磺化法制备芳香磺酰氯。,2.芳香磺酸或盐经氯化制备芳香磺酰氯。,3.芳香硫醇及相关衍生物氯化，氧化合成芳香磺酰氯。,4.Sandermeyer反应由芳胺合成芳香磺酰氯。,5,1.1.1 直接氯磺化法制备芳香磺酰氯,当体系因为位阻，取代基定位效应劣势等等不能直接完成氯磺化时，就可以选择分两步走，先引入磺酸基团,再转变为磺酰氯。,氯磺酸是一类比较常用的直接氯磺化试剂，氯磺酸的活性比浓硫酸大，反应温度较低，同时可以直接得磺酰氯。氯磺化也是亲电反应，选择性也遵循芳环取代基定位效应及其规则，有规律可循。如果希望反应比较缓和，可以用氯仿或其它卤代烷烃作为稀释
3、剂。反应温度一般都控制在0至20。,如果芳环上存在至钝基团，像羧基等，直接氯磺化的温度要达到100多度。,6,1.1.2 芳香磺酸或盐氯化制备芳香磺酰氯,芳香磺酸或盐可以用氯气或者某些氯化试剂比如五氯化磷，三氯氧磷，二氯亚砜等处理得到芳香磺酰氯。,这几种氯磺化试剂各有优缺点，五氯化磷，三氯氧磷反应效果较好，但是后处理比较繁琐，反应温度要求较高。而二氯亚砜后处理方便，往往蒸掉溶剂就可以直接投入下一步反应。,因此，芳香磺酸作为引入芳香磺酰氯基团重要的前体得到非常大的重视。,7,1.1.2.1 芳香磺酸的制备,芳香磺酸的制备有磺化，有机金属试剂同三氧化硫加成，Sandermeyer法。,这几种合成芳
4、香磺酸的方法也是各有特色，针对不同的底物也可有不同的选择。,1. 磺化是对芳环体系直接引入磺酸基团。 2. 想把芳卤转变成芳香磺酰基团时，就可以考虑用有机金属试剂置换卤素后用三氧化硫处理即可以得到芳香磺酸。 3. Sandermeyer法则提供了由芳胺基团转变为芳香磺酸的一条途径。,8,1.1.2.1 磺化,芳烃的磺化通常采用浓硫酸或含有5%-20%三氧化硫的发烟硫酸。磺化反应是一可逆反应，欲得良好产率的磺酸，必须使用过量的磺化剂或者不断移去生成的水。,对于较难磺化的芳烃可采用三氟化硼，锰盐，汞盐，矾盐做催化剂。,苯在室温下可用浓硫酸磺化生成苯磺酸；而在70-90磺化则生成间苯二磺酸，产率为9
5、0%；间苯二磺酸钠在汞盐的催化下，与15%的发烟硫酸于275反应，则以73%产率生成1，3，5-苯三磺酸。 由于磺化反应是一可逆反应，磺酸基位置随反应温度不同而改变。,9,1.1.2.1 磺化举例,甲苯的磺化与反应温度的关系,10,1.1.2.1 磺化举例,萘的磺化也和甲苯类似。低温，小于80磺化，主要生成-萘磺酸，这时由动力学控制；一旦达到160的反应温度，主要产生-萘磺酸。这时由热力学控制。,11,1.1.2.1 磺化举例,磺化反应的可逆性的一个重要应用是将磺酸基先临时占据芳环某特定位置，然后再进行其他的反应，待反应完成后，再在稀硫酸中加热，以移去磺酸基。例如-溴代萘的合成。,芳香族化合物
6、磺化时，芳环上存在的羟基，烷氧基，羧基，卤素等取代基均无影响。芳胺与硫酸反应，首先生成胺盐，继而受热重排成对胺基苯磺酸。,12,1.1.2.2 有机金属试剂与三氧化硫的加成,三氧化硫对碳金属键的插入反应，提供了由芳卤或烯卤制备磺酸的又一条途径。有机锂是较为典型的试剂。由于三氧化硫在操作中较为不便，而使用三氧化硫吡啶或三氧化硫三甲胺复合试剂能使反应在更为温和，便利的条件下进行。,以三氧化硫三甲胺复合物为起始剂，在无水乙醚或四氢呋喃中与有机锂化合物反应，控制反应温度由78到室温，得到磺酸盐，酸化后即得磺酸。,13,1.1.2.3 Sandermeyer反应合成芳香磺酸,Sandermeyer反应的
7、应用之一就是将芳香化重氮盐转化为芳香磺酸。这是一类很经典的反应。 具体操作是将芳胺经重氮盐在二价金属离子催化下（一般是二价铜）用液态二氧化硫处理，就可以得到芳香磺酸。,14,1.1.2.4 芳香磺酸或盐氯化制备芳香磺酰氯示例,芳香磺酸或盐氯化制备芳香磺酰氯示例,芳香环磺化反应示例,15,1.1.3 由芳香硫醇及相关衍生物合成芳香磺酰氯,芳香硫醇及相关衍生物，比如硫醚、二硫化物在氧化性氯化试剂存在下，均能够较容易的转变成磺酰氯。因此，芳香硫醇及其衍生物也是合成芳香磺酰氯的一类重要前体。,文献报道：对硝基苯硫酚在以下两种条件下都可以很容易的转变成对硝基苯磺酰氯,16,1.1.3 由芳香硫醇及相关衍
8、生物合成芳香磺酰氯,Andrews, Stephen P. 报道：将硫醚悬浮于醋酸水中，导入氯气，就能以76的收率得到磺酰氯,二硫化物也是一类可以通过氯气处理转化成磺酰氯的重要前体。,17,1.1.3.1 硫酚变磺酰氯合成方法示例,芳香硫醇相关衍生物氯代、氧化合成芳香磺酰氯举例,硫酚变磺酰氯合成方法示例,18,1.1.4 芳香硫醇的制备,有机镁与有机锂试剂与硫发生插入反应，生成物进一步水解，则生成硫醇或硫酚。由于硫醇可由多种其他方法制得。因此，本法合成硫酚更具有实用价值。 例：苯基锂与硫发生放热反应，生成物进一步水解则生成苯硫酚。,二硫化物很容易被多种还原试剂还原成硫醇。二硫化物本身也能被氯化
9、试剂作用直接得到磺酰氯。锌乙酸，氢化铝锂等均为常用的还原试剂。若为硝基取代的二芳基二硫化物被锌乙酸还原时，硝基亦被还原成氨基。但用二硫化钠做还原剂时，硝基不受影响。铝二氯化镍，四叔丁基硼氢化物也能还原二硫醚成硫酚。,19,1.1.5 Sandermeyer反应由芳胺合成芳香磺酰氯,市场上有二氧化硫醋酸溶液出售。将芳胺做成重氮盐，以亚铜盐作为催化剂，醋酸做溶剂，再用二氧化硫处理就能够以较好的收率得到芳香磺酰氯。,Sandermeyer反应的另一个应用是直接得到芳香磺酰氯。这种反应对催化剂、反应条件的要求及控制都比合成磺酸高。,20,1.2 脂肪磺酰氯的制备,脂肪磺酰氯大部分是由相应的硫醇及其衍生
10、物用氯磺化试剂（比如氯气）作用得来。因此，硫醇及其衍生物的引入是合成脂肪族磺酰氯的重要手段。硫类的衍生物有多种，包括硫脲，异硫氰酸酯，硫代乙酸酯，磺原酸酯等等。,硫醇可由硫氢化钠（钾）或硫化氢与烃化试剂进行亲核取代反应而制取。常用的烃化试剂有卤代烃，醇，硫酸酯等。将硫化氢通到乙醇钠的乙醇溶液中，首先得到的是硫氢化钠，继而与1，7-二溴庚烷反应，以88%的产率生成1，7-庚二硫醇。,21,1.2.1 硫醇的合成,硫脲很容易烃化反应生成硫-烃基异硫脲盐，进一步用碱水解，就能以良好产率生成硫醇。,-氨基腈在室温下就可以同硫化氢反应，高产率的生成硫醇。-氨基腈易由相应的醛，酮制得。因此，本法是由醛酮合
11、成硫醇的良好方法。,22,1.2.1 硫醇的合成,黄原酸乙酯单钾盐可由氢氧化钾与二硫化碳在乙醇中反应制得。它与卤代烃，磺酸酯等烃化试剂反应生成黄原酸酯，进一步氨解或水解，就能生成硫醇。本法适用于水溶性卤化物如氯乙酸合成相应的硫醇。,烯烃与硫化氢在压力下加热则生成硫醇，加成方向按马氏法则。,23,1.2.2 通过烷基硫醇合成脂肪磺酰氯,目前有两种常用的方法将脂肪硫醇转变为脂肪磺酰氯：一是用NaClO4在酸性溶液中处理得来。另一种是在酸性介质中通入氯气制得。,24,1.2.3 通过烷基硫脲合成脂肪磺酰氯,硫脲极易发生烃化反应生成S烃基异硫脲盐，收率一般在4090。烷基硫脲是所有脂肪类硫醇衍生物中最
12、重要的一类，它可以从前体卤代烷烃经硫脲处理得来。反应条件比较温和。如下例所示：,本法的一种改良是在浓盐酸或浓氢溴酸存在下，醇与硫脲直接反应，即可生成S烃基异硫脲盐，不必由醇制备卤代烃再进行反应。,25,1.2.3 通过烷基硫脲合成芳香磺酰氯,目前有两种常用的方法将脂肪硫脲转变为脂肪磺酰氯，一是用NaClO4在酸性溶液中处理得来。另一种是在酸性介质中通入氯气制得。,26,1.2.4通过烷基异硫氰酸酯合成芳香磺酰氯,异硫氰酸酯类化合物用氯气处理后也能得到磺酰氯：,烷基异硫氰酸酯是脂肪硫醇的另一类重要的衍生物。 它也可以由烷基卤代烃作为前体与异硫氰酸钾反应生成。,27,1.2.5 通过羧酸硫醇酯合成
13、芳香磺酰氯,羧酸硫醇酯也是通过氯气的处理得到脂肪磺酰氯,羧酸硫醇酯的制备一般都是通过卤代烷烃同乙酸硫醇钾反应生成,28,1.2.7 脂肪磺酰氯合成反应示例,脂肪族磺酰化反应示例,29,烷基硫醇衍生物合成反应示例,烷基硫醇衍生物合成脂肪磺酰氯反应示例,1.2.7 脂肪磺酰氯合成反应示例,30,1.3 本章练习题,31,第二部分：吲哚的合成,32,1. Fischer吲哚合成 2. 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚 3. 从苯胺的衍生物出发合成吲哚 4. 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物 5. 其他方法研究进展,前 言,吲哚及其衍生物是一类非常有效的药物中间体。其合成方法主要有以
14、下几类：,33,2.1 Fischer 吲哚合成,Fischer 吲哚合成法是一个常见的吲哚合成方法。通过苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到2取代或3取代吲哚衍生物。在实际操作中，常可以用醛或酮与等当量的苯肼在酸中加热回流得到苯腙，其在酸催化下立即进行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化剂有氯化锌、三氟化硼、多聚磷酸等，常用的酸有AcOH，HCl, 三氟乙酸等。其机理大致如下：,34,2.1 Fischer 吲哚合成反应示例,35,2.2 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚,对于2，3位没有取代基的吲哚，一般工业上大多采用硝基苯的衍生物出发合成。邻甲基、邻甲酰基、邻氰乙基、邻乙烯基、及邻位有
15、氢的硝基苯衍生物都可通过相应的方法得到吲哚。,2.2.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚,该方法是目前最常用的合成吲哚的方法，邻甲基硝基苯衍生物与DMF-DMA反应后得到相应的烯胺，然后硝基可通过多种方法还原后加成得到吲哚。 还原方法一般通过加氢， 但当分子内有敏感官能团（比如：Br，I都可或烯烃等）存在时可通过化学还原如：NH2NH2-Raney Ni, 铁粉，TiCl3, 锌粉还原得到吲哚。,36,2.2 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚,2.2.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚,该邻甲酰基硝基苯衍生物与硝基甲烷反应后得到相应的不饱和硝化物再还原后得到吲哚。,37,2.2 从硝基苯的衍生物出发合成
16、吲哚,2.2.3 邻氰甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚,2.2.4 邻乙烯基硝基苯衍生物合成吲哚,38,2.2 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚,2.2.5 邻位有氢的硝基苯衍生物直接用乙烯格氏试剂合成吲哚（Bartoli反应）,39,2.3 从苯胺的衍生物出发合成吲哚,2.3.1苯胺经佛克烷基化再还原关环合成吲哚,2.3.2 N-羟基苯胺在DMAP催化下与丙炔酸酯缩合合成3-羧酸吲哚衍生物,40,2.3 从苯胺的衍生物出发合成吲哚,2.3.3 Nenitzescu吲哚合成,Nenitzescu 是一类比较特殊的吲哚合成方法，它的最终产物一般都是在N原子上有芳香环的化合物。对于此类反应而言，最后一步合环反应采用不同的溶剂会得到不同的合环产物。,41,2.4 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物,通过叠氮基丙烯酸酯与芳香醛缩合可以得到2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯，其加热环合生成吲哚2-羧酸酯衍生物，一般而言只有富电子的芳环（带推电子苯环，呋喃，噻吩，吡咯）可通过该方法环合。由于反应放出氮气，在环合时一定要严格控制2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯滴加速度及反应瓶敞口，否则很容易喷发出来。,
