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1、DIC的诊疗新进展,一、DIC的定义,弥散性血管内凝血(Disseminated IntravascularCoagulation,DIC)是一种发生在许多疾病基础上,由致病因素激活凝血系统,导致全身微血栓形成,凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进,引起全身出血的综合征。,二、DIC的主要病因,严重感染:细菌/病毒/立克次体/原虫/螺旋体/真菌等,恶性肿瘤:白血病/淋巴瘤/恶组/癌播散等,病理产科:羊水栓塞/感染性流产/死胎滞留/重症妊 娠中毒症/子宫破裂/胎盘早剥等,手术创伤:大手术/体外循环/骨折/烧伤/蛇咬伤等,医源性疾病:药物/肿瘤放化疗/溶血性输血反应等,全身系统疾病:恶性高血压/肺心病
2、/ARDS/坏死性胰腺炎/重症肝炎/急进性肾炎/酮症酸中毒/SLE/溶贫/GVHD等,三、发病机制,血液高凝状态,广泛血管内凝血,消耗凝血因子 (I II VIII X XII ),凝血机制障碍,出血倾向,PLT粘 附聚集,PLT减少消耗,继发性 纤亢进,Fib降解,FDP,低纤维蛋 白质血症,血液低凝状态,抗凝作用,促凝物质入血或其它因素,人类卵黄囊旋回培养中造血岛,四、临床表现,症状与体征具有高度可变性,基本症状, 出血(多部位性 ), 低血压或休克(不明性), 栓塞(广泛性), 溶血(微血管性),人骨髓CD34+ c-Kit low 细胞(LTC-IC),四、临床表现,DIC特殊体征,出
3、血点,紫癜,血泡,周围性紫癜,爆发性坏疽,外科伤口出血,外伤伤口出血,静脉穿刺部位出血,动脉渗血,皮下血肿,DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱,皮肤 70 肺 50 肾 50 垂体后叶 50 肝脏 35 肾上腺 30 心脏 20,器官系统 发病率(%),五、实验室检查,1、消耗性凝血障碍(PLT及凝血因子),1)PLT ,2)PT延长,3)Fib ,4)ATIII含量及活性,5)血浆因子VIII:C活性,五、实验室检查,2、继发性纤维蛋白溶解亢进,1)纤溶酶原含量及活性,2)纤维蛋白(原)降解产生FDP明显,3)3P实验+,4)乙醇胶实验+,5)D-二聚体,关于正确分析实验结果的几点意见, 急
4、性DIC时,有85-100%病人FDP升高,但仅代表有血浆素存在,不能据此诊断DIC, 3P实验可有假阳性及假阴性,为非特异性诊断实验(+有帮助,-不能排除), 乙醇实验阳性率较低,但特异性较3P实验强, 抗凝血酶III实验已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关键实验,Pre-DIC(DIC前状态),DIC前的高凝状态,即指存在DIC的诱发因素和凝 血-纤溶异常,但尚未达到DIC的确诊标准,其临床表现往往不突出,有赖于实验室检查协助诊断,六、近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展,1、反映血管内皮细胞损伤的的分子标志物,2、反映血小板激活分子标志物,血管性血友病因子、前列环素、组织型纤溶
5、酶原活化素、纤溶酶原活化素抑制物-1、血栓调节蛋白、组织因子、内皮素等,-PLT球蛋白/PLT因子-4/PLT颗粒膜糖蛋白/凝血酶敏感蛋白等,3、反映凝血纤溶微激活分子标志物,凝血酶原活化肽、纤维蛋白肽A/纤维蛋白肽B、可溶性纤维蛋白单体复合物、纤维蛋白降解产物-D-二聚体等,4、活化的凝血纤溶因子-抑制物复合物,凝血酶-抗凝血酶III 复合物、纤维蛋白溶酶-a2纤维蛋白溶酶和 抑制因子复合物等,人BM混合巨大CFU,六、近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展,凝血酶调节蛋白(TM),血管内皮细胞损伤的分子标志物,DIC时常有TM,伴器官衰竭或预后差者更明显,组织因子(TF),TF进入血管
6、是DIC发病的重要原因,也是DIC诊断的分子标志物之一;不能诊断DIC而TF活性阳性或抗原浓度增加者应考虑Pre-DIC,内皮素(ET-1),内皮细胞因子,可用于估计DIC预后,六、近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展,血浆纤维蛋白溶酶激活剂抑制物-1(PAI-1), 内皮细胞损伤的分子标志物,用于评定DIC患者是否发生器官衰竭并判定预后,组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA), 同PAI-1,血小板因子4(PF-4)/-血小板球蛋白(-TG), 反映血小板激活的分子标志物,六、近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展,a颗粒膜糖蛋白(GMP-140), 特异及敏感反映血小板激活或破坏
7、程度,凝血酶原活化肽(F1/F1+2), Xa的直接标志及凝血酶的间接标志,纤维蛋白肽A/B(FPA/FPB), 凝血酶的标志物,凝血酶-抗凝血酶III (TAT)复合物, 血中凝血酶检出困难,可借助TAT检测判断凝血酶形成,六、近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展,纤维蛋白肽B 1-42/15-42/FPB 1-42/FPB 15-42, 为纤溶标志,提示纤溶酶形成,FPB 15-42 提示纤溶亢进,D-二聚体, 凝血酶最初转变Fib为纤维蛋白及激发因子XIII 到绞链纤维蛋白时降解形成的产物,较FDP更具特异性,为诊断DIC有用的新方法,纤溶酶-a2纤溶酶抑制复合物(PIC), 为纤
8、溶功能标志,早期可推测Pre-DIC,连续监测有助鉴别DIC及评估疗效,DIC诊断标准 1999第7届全国血栓与止血学术会议制订标准, 存在易致DIC的基础疾病,如感染、恶性 肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等, 有下列2项以上临床表现, 实验室检查符合下列条件,1)严重或多发性出血倾向,2)不能用原发病解释的微循环障碍或休克,3)广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭,4)抗凝治疗有效,1)PLT100109/L(白血病、肝病1.5或4.0g/L(白血病1.8/肝病20mg/L(肝病60)/D-二聚体正常4倍,4)PT/3S(肝病5S);A
9、PTT/10S,5)AT-III活性60%或蛋白C活性,6)血浆纤溶酶原抗原(PLg:Ag200mg/L),7)因子VIII:C80ng/L/凝血酶调节蛋白(TM)正常2倍,1 同时有下列3项以上实验异常,2 疑难或特殊病例应有下列2项以上异常,1) 血浆凝血酶原碎片1+2(F1+2)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)或纤维蛋白肽A(FPA)水平,2) 血浆可溶性纤维蛋白单体(SFM)水平,3) 血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物(PIC)水平,4) 血浆组织因子(TF)水平增高(阳性)或组织因子途径抑制物(TFPI)水平,Pre-DIC诊断参考标准,1、存在易致DIC的基础疾病,2、有下列一项以
10、上临床表现:,1)皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成,2)原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等,3)不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍,4)抗凝治疗有效,3、有下列三项以上实验指标异常,1)正常操作采集血标本易凝固,或PT3S或APTT5S,2)血浆血小板活化分子标志物含量TG PF4 TXB2 GMP-140,3)凝血激活分子标志物含量F1+2 TAT FPA SFM,4)抗凝活性 AT-III活性 PC活性,5)血管内皮细胞受损分子标志物 ET-1 TM,结合广州市及我院实际情况, 推荐较为实用的实验室检查(3h内), PLT计数, PT较正常对照延长3秒以
11、上有价值, Fib定量产妇DIC早期Fib减少可不明显, 3P实验早期阳性率达90%,需排除假+与假-+对诊断有帮助,-不能排除, D-二聚体实验 +对诊断有帮助, 红细胞碎片10%有帮助,七、鉴别诊断,临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别,DIC,重症肝病,原发性纤溶症,易见,多见,罕见,发生率,PLT计数,RBC形态,出血时间,3P实验,优球蛋白 溶解时间,正常或,正常,棘状、芒刺、碎片,正常,正常,延长,正常或延长,正常,+,-,+,轻度缩短,正常,明显缩短,VIII :C,减少,正常或,正常,八、治疗原则(急性DIC),1、原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压,2
12、、抗血小板聚集及疏通微循环潘生丁及低右,3、抗凝治疗首选肝素,4、非抗凝疗法蛋白酶抑制剂、蛋白C、Ketoconazole|、 Nafamostat mesilate等,5、凝血因子补充洗涤浓缩RBC、PLT、新鲜冰冻血 浆、冷沉淀(国外强调肝素治疗开始时补充AT-III),达标指征;PLT80109/L ; PT1.5g/L,八、治疗原则(急性DIC),6、促纤溶药物应用适用于纤溶功能低下、弥散性微血栓形成持续时间过长者,以溶解血栓,常用尿激酶,7、抗纤溶治疗六氨基已酸、抗血纤溶芳酸、止血 环酸等抗纤溶药物有延长微血管血栓存在危险,禁用于DIC过程尚在继续的病人,可选择用于纤溶后期存在纤维蛋
13、白溶解亢进患者,8、皮质激素不作常规应用,原发病需要、中毒性休克,肾上腺皮质功能不全、PLT重度减少者可用,9、脏器功能恢复的治疗,八、治疗原则(急性DIC),肝素应用指征,1、病因能及时去除,或疾病短暂自限,不需用或短期用.,2、拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血,可短期用,3、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效,4、拟抗纤溶或补充凝血物质前,5、亚急性/慢性较安全,急性DIC伴血管破损或新创慎用.,6、促凝因素消除,凝血因子未再消耗,可不用,八、治疗原则(急性DIC),1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病,如血友病等,肝素治疗禁忌症,2、有明显的出血倾向或
14、潜在性出血性疾病,3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等,4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者,5、严重肝病,多种凝血因子合成障碍者,八、治疗原则(急性DIC),肝素治疗几点原则,1、严格掌握适应症和禁忌症,2、经常查血PH,及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK,3、严密观察肝素出血的副作用(特别肾脏和消化道),4、监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化,5、临床常以APTT(正常值405S)和CT为监护指标,以使前者延长60-100%,后者 300mg/d,500mg/d,八、治疗原则(急性DIC),肝素的用法与用量,小剂量肝素应用(12.5万U/d)是当前DIC治疗新观点, 500100U/h,可间歇静脉给药或静点,可较长时间给药,可防止输液过多和出血的副作用,不需实验室监测,对内外科疾病并发的DIC效果好,八、治疗原则(急性DIC),肝素的用法与用量,近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效,方法:250750U,q6h,试管法凝血时间 20分则停药,有作者主张采用皮下注射小剂量肝素(80U/Kg,q46h)安全有效,可减少出血危险性,无反应时仍可大剂量,低分子量肝素( 分子量 10000)抗凝作用弱而抗栓作用强,用于预防和治疗慢性或代偿性DIC(75U/Kg.d)(急性或爆发性DIC仍选普通肝素),