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1、华法林在心血管疾病治疗中的应用及INR的监测,Miyasaka Y.Circulation.2006:119,美国房颤患者的增长趋势 Additional Activities 1,周自强.中华内科杂志.2004:491,中国AF患病率 中国约有1000万AF患者,房颤的主要危害,一类是对心脏功能的影响，表现为心率加快而感觉心悸、四肢无力，严重的可以引起心力衰竭的发生，有研究显示房颤患者的年死亡率是无房颤患者的两倍以上，如果有其他心脏基础疾病如瓣膜病、冠心病等可以加重病情，后果较为严重。 第二类是房颤患者易引发栓塞事件，特别容易引发缺血性中风，房颤患者中风发生率是非房颤者的5-6倍，房颤引起的
2、中风往往造成意识丧失或偏瘫等严重后果，严重影响房颤患者及家人的正常生活。,房颤致心衰机制,房颤可能通过以下4种机制影响心功能： 心率异常、 节律异常、 心房收缩功能丧失 神经体液机制异常激活。,房颤与心衰,房颤与心衰是21世纪最常见的两大类心血管疾病，两者常伴随出现并互相影响。 房颤在人群中的发病率约为1%，年发病率约为0.2%。 心衰发病率约为1%2%，年新发病率为15。弗雷明汉（Framingham）研究对708例不伴房颤的心衰患者随访4.2年，期间约22%的患者发生了房颤，平均房颤年发病率约为5.4%；在不伴心衰的房颤患者中，心衰年发病率约为3.3%。,心力衰竭（心衰）患者的心房颤动（房
3、颤）患病率从低于10%到50%不等，主要依赖于心衰严重程度和纽约心脏学会（NYHA）心功能分级，还与左室舒张功能不全相关。,心衰合并房颤治疗,节律控制与室率控制之争议 对于心衰合并房颤患者，究竟是采取节律控制抑或室率控制的治疗策略，一直是学者争相讨论的焦点话题。 从理论上来说，恢复并维持窦律对心衰合并房颤者更优。 心房颤动随访观察节律控制研究（AFFIRM）显示，节律控制组患者的心衰症状较少，但对于两种治疗策略对生存率和血栓并发症的影响，学术界尚存争议。,心衰合并房颤治疗,迄今比较心衰合并阵发性房颤患者接受何种治疗效果更佳的最大规模随机对照研究（AF-CHF）显示，在逾千例LVEF35%、合并
4、阵发性房颤的心衰患者中，节律和室率控制组患者在平均37个月的随访期间，心血管病死亡率和次要终点无显著差异，但室率控制组患者的重复电复律和住院率较低。 上述结果可能与抗心律失常药物（AAD）对心脏的负性影响抵消了窦性心律对心脏的益处有关。 CAFE研究（ASCOT亚组研究）提示，节律控制可改善心衰合并持续房颤患者的生活质量和左室功能。 研究随访1年的结果显示，与室率控制组相比，节律控制组患者的生活质量评分、左室功能和N末端B型利钠肽水平均显著改善。两组患者的NYHA心功能分级和6分钟步行距离均无差异。,房颤与卒中,近期心衰史 CHF 高血压病史 HP 75岁 AGE 糖尿病 DM 脑卒中TIA
5、Stroke,Gage BF. JAMA.2001: 2864,1 1 1 1 2,危险因素 记分,卒中危险分层：CHADS2 计分(NVAF),栓塞率/年,6070,心房颤动的抗凝治疗,心房颤动的抗凝治疗,华法林在心血管疾病治病治疗主要应用于,1.植入了人工心脏机械瓣膜 2.心房房颤 3.肺动脉栓塞 4.深静脉血栓 5.静脉系统植入了人工血管（如全腔静脉-肺动脉吻合术） 6.周围动脉植入人工血管，心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室内血栓形成可能， 7.抗磷脂抗体综合征,周自强.中华内科杂志.2004:491,Bungard TJ. Arch Intern Med. 2000:41,华法林的使用情况
6、,INR最佳范围,治疗范围窄 会受到食物，酒精，精神压力和其他药物的影响 不可预测的个体间差异,INR,临床事件,抗凝,出血,药物,药物,2.0 to 3.0 2.5 to 3.5,治疗窗,华法林发生“缺血性卒中”时的INR,4.0 3.0 2.0 1.0,INR,指南推荐INR ：2-3 不同研究INR的目标范围,AFASAK CAFA SPAFI BAATAF SPINAF,1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0,PT比值 ISI 2.4,华法林发生“出血性卒中”时的INR,4.0 3.0 2.0 1.0,INR,指南推荐INR ：2-3 不同研究INR的目
7、标范围,AFASAK CAFA SPAFI BAATAF SPINAF,1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0,PT比值 ISI 2.4,日本房颤卒中二级预防试验,严重出血：颅内出血、视网膜出血、需要输血或住院的大出血,Yamaguchi T. Stroke 2000:817,亚裔应用华法林颅内出血风险增加,Shen AY. JACC.2007:309,高龄患者应用华发林第1年严重出血率高,Hylek EM. Circulation. 2007:2689,INR监测频率：抗血栓治疗指南,ACCP7th,ACCP8th,华法林初始剂量5-10mg,随后根据INR调
8、整 住院患者1次/天，直至INR值稳定后2天，此后2-3次/周。门诊患者数天1次 INR值稳定的患者，至少4周查一次,华法林初始剂量5-10mg,随后根据INR调整 首次服用华法林后2-3天查INR INR值稳定的患者，至少4周查一次,A score of 3 indicates high risk, and some caution and regular review of the patient is needed following the initiation of antithrombotic therapy, whether with VKA or aspirin.,病例,男性7
9、9岁，体检时发现房颤 第一位医生建议他应用华法林抗凝治疗，3mg QN，并告之3天后查INR 该患者遵医嘱服药，3天后INR为2.3 患者请另外一个医生帮他看了化验单，医生看到INR在治疗范围后，告之继续按原来的方案服药，每月复查一次INR 半个月后，患者出现昏迷， 磁共振检查证实为颅内出血，当时INR为13.8，昏迷10天后，患者死亡,升高速度反应敏感性，达标指稳定在目标值,病例,67岁男性患者，AF术后服用华法林治疗 服用2mg/d的第5天及第10天INR均为2.3 1个月后患者出现左下腹疼痛，超声示腹膜后血(101014cm)。INR5.65 患者1个月内无服用药物的增减,无特殊饮食改变
10、,4周查一次INR是否合适？,监测频率和INR位于靶目标范围比例,尽量多地提高检测频率 每周检测能保证85%的INR处于靶目标范围内 每月检测仅50%的的INR处于靶目标范围内,Heneghan C. Lancet 2006: 404 Bernardo A. Dtsch Med Wochenschr. 2001:346,INR控制情况和临床事件发生率,控制好：83%INR处于2-3 控制可：68%INR处于2-3 控制差：48%INR处于2-3,White HD. Arch Intern Med. 2007:239,INR达标情况,安贞医院门诊INR目标范围为1.8-2.5，其余为2-3,ht
11、tp:/www.fda.gov/,Reynolds MW . Chest. 2004 1938. Connolly SJ.NEJM.2009:1 Du. Chin Med J. 2005:1206,24小时服务电话指导华法林使用,IT: 患者通过24小时电话取得服务 AMS：患者到医院接受医生面对面服务 二者无统计学的差别,抗凝门诊 vs 家庭医生,Wilson JA . CMAJ 2003:293,如何减少INR监测的烦恼？,消除血栓形成的基础- 导管消融消除房颤，恢复窦性心律- 经导管堵闭左心耳（WATCHMAN）研发应用不需要监测INR的药物-“Warfarins days are nu
12、mbered!“ Dr. Michael Ezekowitz of Lankenau Institute for Medical Research in Wynnewood, PA- Ximelagatran (Astrazeneca) 2006 功败垂成- Dabigatran (Boehringer Ingelheim) 欧在上市，美12-24月- Rivaroxiban（Bayer Schering ） 3期还需时间，初步结果好简化INR监测 : POC（Roche等等）,导管消融减少脑卒中的风险,N=589,N=582,Pappone C. JACC.2003:185,左心耳封堵术vs
13、华法林： PROTECT-AF研究成功治疗者的比较,安全终点：出血、手术相关并发症有效终点：卒中、死亡、体循环栓塞,Holmes DR. Lancet 2009: 534,Dabigatran vs 华法林:RE-LY 研究,Dabigatran:无需监测血凝指标,Connolly SJ.NEJM.2009:1,自我管理 vs 常规管理,所有终点事件发生率在常规组均高于自我管理组,Menndez-Jndula B. Ann Intern Med. 2005:1,血凝仪,一滴毛细血管血 一分钟后得到INR结果 整个过程约 10 分钟,自我监测&自我管理&常规管理,自我监测和自我管理与标准监测对比
14、,自我监测: 患者自我监测INR, 专业人员调整华法林剂量,如何检查华法林治疗的强度？,从华法林的历史看出：抗凝治疗是一把双刃剑，用好了，可以有效防止血栓形成，用的不好，或者血栓依然形成，或者引发致命性的出血。华法林的抗凝强度是可以检测的，这个指标被称为凝血酶原时间（Prothrombin time,简称PT）;国际标准化比率（International Normalized Ratio, 简称：INR）.,华法林的检测,对心脏外科相关病人的华法林抗凝治疗建议如下：除了有明显白人特征的新疆少数民族（如哈萨克族，维吾尔族等）的病人外，使用人工机械瓣的中国人，如果为单纯主动脉瓣。INR应该保持在1
15、.8-2.3；如果是单纯二尖瓣或主动脉瓣加二尖瓣，INR应该保持在1.8-2.5；如果有三尖瓣人工机械瓣，INR应该保持在2.0-2.5。病人使用生物瓣但合并房颤，或者无瓣膜病单纯房颤，其INR应该保持在1.8-2.3。没有房颤的病人，使用生物瓣，或者在二尖瓣、三尖瓣位植入瓣膜成形环，手术后半年内必须进行华法林抗凝治疗，INR应该保持在1.5-2.0。接受全腔-肺动脉吻合手术的病人，手术后头三个月应该进行华法林抗凝治疗，INR应该保持在1.8-2.3。新疆少数民族、白人以及黑人病人，抗凝治疗标准应参照美国心脏病协会的相关指南。,华法林过量怎么办？,华法林过量的症状是各种各样的出血表现。 有出血
16、的症状，如伤口出血不止、吐血、柏油便、肌肉血肿。皮肤下青紫、偏瘫或昏迷等，无论INR值是多少，都应该立即就医。 处理华法林过量是医生的事，病人或家属要做的就是告知医生该病人华法林治疗的目的及近期服药的情况。 若INR在4.0以下，如果没有出血，只要停药并每天检测INR就可以了。同时，静脉注射维生素K1可以中和华法林的抗凝作用。需要记住的是，使用的维生素K剂量就越大，病人体内储存的维生素K就越多，再次抗凝治疗达到治疗强度的难度就越的，而出血控制后病人是需要抗凝的。 一般建议维生素K1的剂量不要超过10mg。,哪些因素会改变华法林的抗凝效果？,药量的多少受病人身高体重的影响。 体重大的病人所需要的华法林维持剂量一般要比体重小的病人多。 人体华法林代谢上存在的体质上的差异，人对华法林的敏感性不同。 白人与黄种人在华法林抗凝强度上有较大的差异。在华法林的药物作用中有两个重要的酶（VKORC1和CYP29C）。,
