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1、药剂学分享,高磊 管泽良 杨中舟,尿路结石症,尿路结石症是损害人们身体健康和降低生活质量的多发病之一，尿路结石症发病率高。我国是结石症的高发区，尤其是南方的一些地区，占泌尿外科住院人数的首位。结石手术治疗花费较大，每次治疗费用高达数千元，因此大量的结石患者需药物治疗。,希望,抗尿路结石海洋药物“古糖酯脂质体”具有多环节抑制尿路结石形成作用，可阻断晶体形成，晶体生长和聚集，晶体向结石转化的全过程，因此它不仅是一种较好的治疗药，亦是一种良好的预防药。是一个非常好的选择，既避免体外震波碎石造成的肾脏内皮损伤，又降低治疗后的复发率。,新兴药物载体-脂质体,脂质体结构,疏水部位,亲水部位,封闭囊泡,脂质
2、体结构,1.由双分子层组成, 主要成分是磷脂和胆固醇。 2.脂质体作为药物或其他物质的载体, 其包裹范围很广, 亲脂性物质、两性物质及水溶性成分都可以被包裹。 3.脂质体能像“微型反应器” 一样提供一个相对保护性封闭的环境。 4.可以根据需要对脂质体的外表进行设计使其具有不同的性质。,水溶性药物,脂溶性药物,生物相容性及低毒性,因脂质体是类似生物膜结构的囊泡, 对正常细胞和组织无损害和抑制作用, 有细胞亲和性与组织相容性可长时间吸附于靶细胞周围, 使药物能充分向靶细胞靶组织渗透。 脂质体也可通过融合进入细胞内, 经溶酶体消化释放药物。,靶向性,天然靶向性,这是脂质体静脉给药时的基本特征。这是由
3、于脂质体进入体内就被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向产生的。一般的脂质体主要被肝和脾中网状内皮细胞吞噬, 使得药物可以在这些部位富集，是治疗肝寄生虫、利什曼病等网状内皮细胞系统疾病理想的药物载体。,物理化学靶向性,原理：在脂质体的设计中, 使其能因为某种外界物理因素的改变, 而明显改变脂质体流动方向，引起脂质体选择性地在某部位富集。,温度磁场渗透压pH,配体靶向性,原理：配体专一性是在脂质体上连接某种识别分子, 就是所说的配体。通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用, 而使脂质体在靶区释放药物。,连接不同配体的脂质体,对不同受体细胞具有专一的靶向性。因此, 人们可以根据治疗
4、或给药的需要, 来选择脂质体的配体,缓释性,用PEGMM和PE制备聚乙二醇二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（PEGDSPE）脂质体，用125 I标记，其中，鞘磷脂（SM）：磷脂酰胆脂（PC）：胆碱（Chol）：PEG：DSPE为1：1：1：1：0.2，给小鼠静注或腹腔注射后，肝脾中脂质体量分别低于15和10。,长循环脂质体：采用聚乙二醇单甲醚（PEGMM）与磷脂酰乙醇胺（PE）结合成酯（PEGPE），将其组装到脂质体膜上，可以延长脂质体的血循环时间。,而世界上第一个上市的抗癌药物脂质体阿霉素脂质体产品得以发展的必要基础正是PEG化长循环脂质体的应用。在此技术中，脂质体的组成中含有PEGDSPE，其作用是
5、阻止血浆蛋白吸附，即改变脂质体的表面，从而减少MPS的摄取，延长血循环时间，由于癌部位血管通透性增加，延长了血液循环时间的脂质体就可以有效地被输送癌部位。,肝和脾中网状内皮胞,膜材料,中性磷脂,磷脂酰胆碱（PC）是最常见的中性磷脂，可天然获得及合成具有价格低，化学惰性，中性电荷等性质。,胆固醇,生物膜的重要组成部分，难于蛋白质结合而易与磷脂结合，阻止磷脂凝集成晶体结构。像“缓冲剂”起着调节膜结构“流动性”的作用。作为两性分子，能嵌入膜。,脂质体制备方法,薄膜分散法：磷脂溶于氯仿和其他有机溶剂，脂溶性药物加入另一溶剂，减压旋转除去溶剂，使脂质体在器壁形成薄膜，加入水溶性药物缓冲液进行震荡，则形成
6、多层脂质体。 乙醚注入法、 超声分散法 反相蒸发法,薄膜分散法,旋转蒸发,脂质体（MLVs）,脂溶性药物加在有机溶剂,水溶性药物缓冲液,磷脂溶于氯仿,反向蒸发法,分散乳化机+磁力搅拌（氮环境）,2,继续旋转蒸发+PBS,3,4,5,超声+减压旋转蒸发,减压蒸发除氯仿+乙醚溶解+不同浓度的PBS,胆固醇与磷脂溶于氯仿,1,脂质体分离,透析法：适于小分子，不利于大分子，时间长，能除去几乎所有药物，价格便宜。 压滤法 柱色谱法：常用葡聚糖凝胶柱（如Sephadex G一50和Sephadex G一100） 离心法：依赖于脂质体的组成成分，粒径大小和密度。,各种方法在古糖酯脂质体,冷冻高速离心法可使脂
7、质体 与游离药物具有较好的分离，但易使脂质体破裂，从 而影响包封率测定结果的准确性； 采用透析法 进行分离时，由于古糖酯具有强聚阴离子性质，分子 结构呈线性，使用常规透析袋进行分离时其平衡时 间长，且分离效果不理想； 采用压滤法进行分离时， 虽然效果略好于透析法，但需多次加压滤过，处理时 间较长，滤液体积较大，且加压操作不当对脂质体的 稳定性会产生不利影响； 采用凝胶过滤方法进行分 离时，选择Sephadex G一50和Sephadex G一100均 可使古糖酯脂质体与游离药物分离，但缺点是洗脱 体积较大；药物的回收率较低、柱子的重复性也不 高。,本实验的方法,本实验采用HPGPC来进行古糖酯
8、脂质体分离。Shodex OHpak SB一804HQ色谱柱是一种水性凝胶柱，其Mr 排阻限为7105 ，常用于多 糖和蛋白等水溶性生物大分子的分离。古糖酯的 为10103 15103。而其脂质体的粒径为纳米 级，因此采用HPGPC可使古糖酯脂质体与游离药物 具有良好的分离度。,脂质体的质量评价,包封率： EN=(1一CfCt)100。 其中Cf为游离药物的量，Ct为脂质体悬液中药物的总量。表示所有药物中有多少在脂质体内。,本实验中的质量评价,因古糖酯属多糖类药物，无特 征的紫外吸收，故本实验采用示差折光检测器 (RID)来进行检测。 HPG PC法具有方法简便、快捷，重现性好的特点，适合于
9、古糖酯脂质体包封率的测定。,胶囊,液体制剂,市场状况,目前, 国内外上市的脂质体药物主要有注射用两性霉素B 脂质体、注射用紫杉醇脂质体和阿霉素、柔红霉素等几个抗癌药物脂质体。 长春新碱脂质体已进入临床试验阶段, 另外还有利多卡因脂质体、胰岛素脂质体、甲肝乙肝疫苗等。,高收益,根据MedAdNews的预估，2000年，脂质体产品在全球的销售额为12亿美元，至2005年则达到约33亿美元，年增长率为175%。,尿结石药物高收益,根据实验室小试试验条件估算古糖酯的生产成本每粒胶囊（50mg/粒）约为0.20元，销售价如为1.0元/粒，一吨原料药可生产2000万粒。故产值大约为2000万粒1.0元/粒
10、= 2000万元/吨。增值为2000万(1.0-0.20元/粒)=1600万元/吨。如年产量为10吨，则年产值为2000万元/吨10吨=2.0亿元，年增值为1600万元/吨10吨=1.6亿元。,脂质体总的研发方向,目前脂质体药物的研发重点重要集中在3 个方面： a. 包裹抗肿瘤的化疗药物，尤其是阿霉素类、长春新碱类和喜树碱类药物。这是因为脂质体可以有效的降低这些化疗药物的不良反应，提高药物的治疗指数。 b. 用做蛋白质-多肽疫苗以及DNA 疫苗的载体。由于脂质体是一种有效免疫佐剂，脂质体作为疫苗载体可明显增强机体的体液免疫和细胞免疫 c. 用作核酸类药物的载体，以脂质体为载体进行基因治疗是一个
11、很好的方向，可以避免病毒类载体的不良反应。,国外进展,ALZA 是美国一个专门从事药物传递系统（drug delivery systems，DDSs）开发的公司它的主要技术平台就是隐型脂质体（STEALTH liposomes，实际上就是长循环脂质体）技术。 Lipoxen 是英国的一家私人公司。它主要开发脂质体疫苗。 Transave美国 主要研究可用于吸入治疗的脂类复合物和脂质体制剂。目前该公司的开发重点是治疗肺病的脂质体抗生素、化疗药物和基因治疗药物。 还有Polymun 是奥地利，Neopharm 美国 ， INEX 加拿大（INEX 的技术主要有2 个，靶向化疗技术和靶向免疫治疗技术
12、） Gilead美国 Elan爱尔兰 Celsion美国（热敏脂质体）等公司。,在国外，开发脂质体药物的公司基本上都有属于自己的技术平台,或是新颖的脂质体制备技术。如Aphios 公司的超临界流体技术和Polymun 的交叉流注射技术，或是独特的脂质体类型 ，如ALZA 公司的STEALTH脂质体（长循环脂质体）、Skyepharma 公司的Depofoam。正是这些专利技术保证了这些脂质体公司的竞争力和生命力。,我国的发展状况,脂质体技术的开发研究在国内也已有十多年的历史。 顾学裘等许多专家都对脂质体制剂进行了深入的研究，为我国的脂质体制剂发展作出了贡献， 但是由于缺乏辅料、无成熟的制备工艺、技术的难度和国内经济实力的影响，迄今没有国家SDA批准的脂质体药物产品上市。但是，随着国家和企业的投入加大，脂质体药物的产业化的步伐必定会显著加快。,谢谢,
