胃癌化疗现状与进展12009-10

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1、1,2,胃癌化疗现状与进展汪森明南方医科大学珠江医院,新发病数 死亡数,Lung & bronchus - 1.35million Breast - 1.15million Colon & rectum - 1.02million Stomach - 934,000 Liver - 626,000,Lung & bronchus - 1.18million Stomach - 700,000 Liver - 598,000 Colon & rectum 529,000 Breast 411,000,Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005,全球胃癌负荷(2002):发

2、病率位居第4位,死亡率第2位,男女性都包括在内,4,胃癌流行病学趋势近70年来全球范围内呈下降趋势远端胃癌发生率下降，但食管-胃结合部癌发生率仍在上升弥漫型和低分化癌比例增加,男性,女性,Ahmedin, et al. CA, Cancer J Clin, 2008,58:71-96,美国1930-2004胃癌死亡率变化,美国总体发病率和死亡率显著下降,5,中国上海胃癌流行病学趋势,Yang, et al. WJG,2005,6,2005年中国胃癌发病率居第三位,Yang et al, WJG, 2005,* ASR: Age-standardized incidence rate (per

3、100,000) using world standard population,胃癌,胃癌,新发病例: 40万 死亡: 30万,7,Ferlay et al 2004,100,000 population,流行病学,具有地区性东方人高发 与HP感染、吸烟、饮食有关,8,东西方胃癌生物学行为显著差异,A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540,1988-2004年, 美国, 局限性手术后胃癌 回顾性病例对照研究:亚裔 vs 白种人,9,分期,T,N1,N2,N3：15站,10,胃癌术后5年生存率,Cancer 2000, 88:921-32,11,结合

4、淋巴结数目以及累及区域分期,12,结合淋巴结数目以及累及区域分期,13,14,最佳手术方式,目标：R0切除，肉眼切缘5cm（50%无法R0切除） 至少需切除15个淋巴结 淋巴结切除范围： D0不可取，推荐D2。,15,Regional LN Group According to Location of Tumor,LD/L,16,可切除胃癌的术前化疗(新辅助化疗),17,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌T3-T4或N+（2A）,18,新辅助化疗推荐方案,遵循高效低毒原则，选择联合化

5、疗方案尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有： ECF（1类） ECF衍生方案ECX、EOX、EOF（2A类） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（2A类），联合紫杉烷类（2A类）如FOLFOX/ XELOX/ XELOPT,19,术前新辅助化疗(Magic 试验）,20,MAGIC,可切除胃癌(74%) 低位食管癌(14%) 胃食管结合部(11%),R,ECF q213cs,ECF q213cs,N=250,N=253,手术,单纯手术,ECF: E 50mg/m2 C 60mg/m2 FU 200mg/m2/d civ,Cunningham D, et al. Perioperati

6、ve Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med.2006;355(1):11-20.,21,MAGIC：无疾病进展生存率（PFS）,ECF+手术 vs.手术 hazard ratio = 0.66; 95% CI：0.53 to 0.81; P0.001,22,MAGIC：总体生存率（OS）,胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）,ECF* 3cs-手术-ECF 3cs,单一手术,N=250 5Y 38%,N=253 5Y 23%,D.Cuuningham 200

7、5 ASCO abs 4001,Cunningham et al, NEJM 2006,23,新辅助化疗与辅助化疗方案的关系,新辅助化疗方案有效者，辅助化疗时可以继续原方案 要考虑患者术后消化道重建带来的病理生理变化，以及重复化疗的耐受性，必要时适当调整。 新辅助化疗无效者，辅助化疗应另选方案或联合放疗。 新辅助治疗不仅可以提高手术完整性切除率，同时又是患者术后辅助化疗方案选择的最重要决定因素之一。,24,术前化疗联合放疗：争论！,缺乏相关随机对照的临床研究 放疗在术前还是术后进行？ 放疗或放化疗是否优于化疗？ 放化疗联合对手术风险的影响？ 对患者长期生存和长期毒性的影响？术前化疗联合放疗目前

8、仅有小样本探索性的临床研究，尚无安全性证据，临床使用时应慎重选择。,25,根治术后辅助化疗,26,胃癌根治术后复发转移情况,Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007,27,胃癌术后辅助化疗临床试验Meta分析,28,病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅助化疗组: 2441术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果:3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 )DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率: 化

9、疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86)34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论:胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,08年最新辅助化疗Meta分析 An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,29,循证

10、医学依据表明 术后辅助化疗对生存有优势,国内专家基本达成共识（推荐分级为2A）: 对于特定分期的胃癌术后患者 在合适的时机进行辅助化疗具有生存优势,30,胃癌术后辅助化疗适应人群,T1N0M0不行术后辅助化疗 （1类） T2N0M0一般情况下不进行术后辅化 （2A类）具有以下高危因素者除外 分化程度差 淋巴管、血管、神经受侵 年龄小于50岁者 非进行D2根治术的患者 T3-4/N0-2，T1-2 N：行术后辅助化疗 （2A类）,31,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间： 最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 个体化： 手术分期、淋巴结

11、清扫情况、高危因素等 术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。,32,术后辅助化疗方案的选择,对于T3-4或NM0患者，尤其是具有高危因素或者胃癌术式不规范者，只要身体条件允许，应尽量采取两药甚至三药的联合方案进行辅助化疗。 常用方案：ECF （2A类） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或OXA（2A类） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合紫杉烷类 （2B类） 卡培他滨单药等 （2B类）,33,术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 由于没有进一步的循证医学依据，部分专

12、家建议沿用结肠癌的经验: 以6月为合适 ; 最长不超过12月,34,可切除胃癌术后化放疗,35,术后辅助放化疗,胃癌术后复发转移模式与手术技术和范围密切相关 施行D0/D1根治术, 术后复发率高 施行D2根治术，术后复发率明显下降 D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期 未达到D2手术切除或手术中可能肿瘤残余或预计局部复发率高的患者应考虑化疗联合局部放疗。,36,入选标准:,Resected Stage IB- VI M0,Gastric orgastroesophageal adenocarcinoma,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/

13、LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗-INT-0116研究,281例,275例,大部分肿瘤位于胃远端 20%为贲门癌 69%为T34 期 85%有淋巴结转移,D0/D1: 90% D2: 10%,37,INT-0116 trial,R0术后辅助放化疗延长总生存,中位生存期明显延长（36个月 vs 27个月）,38,INT-0116 trial,R0术后辅助放化疗延长无复发生存,3 年无复发生存率（48% vs 31%）,39,INT0

14、116研究,确立了具有复发高危的局部晚期胃癌和与食管接合部的胃癌术后化放疗的标准治疗方案地位。正是基于该研究的良好结果，胃癌术后的辅助放化疗被收入了NCCN。,40,转移性/晚期胃癌的化疗,41,传统联合化疗方案的疗效,ECF在欧洲被推荐为一线化疗方案CF在美国被推荐为一线方案,III期试验中联合方案的疗效,42,CF方案DDP 80-100mg/m2, iv, d15-FU 1000mg/m2, civ, d1-54周重复 ECF方案EPI 50mg/m2, iv, d1DDP 60mg/m2, iv,d15-FU 200mg/m2, civd1-2121 天为一周期,CF和ECF方案的不足

15、之处： 大剂量DDP的肾毒性, 消化道反应 CF方案较低的客观有效率; 中位生存10个月,43,晚期胃癌化疗中的新药,氟尿嘧啶衍生物希罗达S1 紫杉类紫杉醇多西紫杉醇 第三代铂类奥沙利铂 拓扑异构酶I抑制剂 伊立替康,44,III期随机临床试验证实:两药联合方案中 希罗达替代5FU 奥沙利铂替代顺铂 提高客观有效率,减轻不良反应，但不改善生存 伊立替康替代顺铂,45,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv C 顺铂 60 mg/m2 iv F PVI 5-FU 200 mg/m2/d*,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv C 顺铂 60 mg/m2 iv X 卡培他滨 625 mg/m2 bid 14d,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv O 乐沙定 130 mg/m2 iv F PVI 5-FU 200 mg/m2/d*,