《乙肝肝衰竭不同时相制病机制及处理对策课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乙肝肝衰竭不同时相制病机制及处理对策课件（62页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,乙肝肝衰竭不同时相发病机制及分层治疗策略初探,中山大学附属第三医院感染科 高志良 教授,2,主要内容,肝衰竭不同时相发生机制之三重打击1、免疫损伤2、缺血缺氧3、内毒素血症根据三重打击与肝衰竭分层治疗策略初探,3,终末期(死亡/移植),ALT,TBil,4,乙肝肝衰竭与时相相关的 “三重打击”,5,“三重打击”主要内容,一、免疫损伤,二、缺血缺氧,三、内毒素血症,6,3.1 The First Blow,Immunologic Injury,7,免疫因素：细胞免疫为主 免疫细胞亚群分布 （1）毒性T淋巴细胞（CTL，CD8+T）（2）辅助性T淋巴细胞（Th，CD4+T）（3）自然杀伤细胞（
2、NK，CD3-CD16+CD56+)（4）调节性T淋巴细胞（Treg, CD3+CD25+T) 细胞因子: Th1: IFN-,TNF-,IL-12,IL18Th2: IL4,IL10,（1） 免疫损伤机制,8,Release of ALT,Virions,9,以CTL为中心的细胞免疫,靶抗原,免疫效应细胞,HBcAg,HBeAg,pre-S1,pre-S2,类MHC分子,。,自身抗原,10,（2） 肝细胞死亡的方式,凋亡,坏 死,自体吞嗜,失巢 凋亡,Paraptosis,细胞有丝分裂灾难,肝细胞凋亡途径,线粒体途经,死亡受体途经,穿孔素诱导,Fas通路,TNF通路,TRAIL通路,缺血缺氧
3、等,11,（3）抗原递呈相关的变化,树突状细胞（DCs）： 在HBV相关的慢加急性肝衰竭（ ACHBLF）时，血循环中的树突状细胞（DC）富集到肝脏，并被激活； 肝内浆细胞样DC s （pDCs）衍生的IFN-a与产生IL12、IL10有关； 循环pDCs产生IFN-a的能力下降，程度与病情严重性有关。,Zhang Z, Zou ZS, Fu JL, et al. Severe dendritic cell perturbation is actively involved in the pathogenesis of acute-on-chronic hepatitis B liver fa
4、ilure. J Hepatology 2008;49:396-406.,12,（4） T、NK、NKT细胞的变化,T细胞： 首先，抗原特异性的CTL介导HBV感染肝细胞凋亡 然后，在数小时内抗原非特异性淋巴细胞和中性粒细胞扩增聚集形成炎性灶 最后，CTL分泌IFN-，激活肝内巨噬细胞并导致迟发性超敏反应，从而造成肝脏进一步的损伤。,Ando k, Moriyama T, Guidotti LG, et al. Mechanisms of class I restricted immunopathology, A transgenic mouse model of fulminant hepa
5、titis. J Exp Med, 1993;178(5):1541-1554.,13,T、NK、NKT细胞,NK细胞和NKT细胞 CTL细胞、NK细胞和NKT细胞表面表达FasL，激活后可以释放Fas、TRAIL和IFN-，导致死亡受体介导的肝细胞凋亡 在清除病毒感染肝细胞或癌细胞过程中，由CTL细胞、NK细胞和NKT细胞造成的、Fas介导的凋亡起主要作用。,14,（5） 肝细胞的相关变化,PD-1/PD-L 在调节免疫，抑制潜在的有害或过度激活的 T 细胞中起重要作用。,15,PD-1/PD-L与肝衰竭,急性肝衰竭患者的外周血HBV特异性CD8+ T 细胞表达PD-1的强度相对降低。提示P
6、D-1/PD-L抑制系统的崩溃，可能诱发肝衰竭。,Radziewicz H, HANSON HL, AHMED R, et al. Unraveling the Role of PD-1/PD-L Interactions in Persistent Hepatotropic Infections: Potential for Therapeutic Application? Gastroenterology,2008,134(7):2168-2171.,Zhang Z, Zhang JY, Wherry EJ, et al. Dynamic programmed death 1 expres
7、sion by virus-specific CD8 T cells correlates with the outcome of acute hepatitis B. Gastroenterology 2008;134:1938 1949.,16,（6） 体液免疫方面,关于自身抗体：研究发现：发生HBV相关的急性肝衰竭时，患者血液中自身抗体的检出率明显增加。,Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A coho
8、rt study. J Hepatology 2007;47:664-670.,17,Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670.,表2a 病毒性急性肝衰竭自身抗体检出率高,18,表3 上述样本的自身免疫性诊断评分情况,Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of au
9、toantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670.,19,（7） 细胞因子等方面,细胞因子不仅是肝坏死过程的主要因素，还与肝衰竭时肝细胞再生抑制状态有关。目前已证实与肝衰竭发生有重要关系的细胞因子包括：TNF - 、IFN - 、IL - 1 、IL - 6 等。,20,TNF - ,高水平的TNF-既可以诱导肝细胞凋亡，也可以导致肝细胞坏死，是造成肝细胞损伤的主要因子。TNF-主要由TNFR1 介导诱发肝细胞凋亡并引发肝功能衰竭 。血中TN
10、F-水平明显升高，肝细胞TNF-受体1(TNFR1) 过度表达，均与肝衰竭患者的死亡风险直接相关。,21,IFN - 、IL - 6 等,IFN ：是一种重要的免疫调节性细胞因子，由NK细胞和活化的T 淋巴细胞生产，具有诱导MHC I类抗原和MHC II 类抗原的表达、刺激TNF - 产生的重要作用。 IL 6：临床研究证实，血清IL6 水平与肝细胞坏死程度相关，肝细胞坏死区IL6 表达增强。IL6可反映重型肝炎的损伤程度。,22,慢性重型乙型肝炎与正常人、慢性乙型肝炎患者细胞因子的比较,# CSHB与CHB比较，P 0.01；b CSHB与正常人比较，P 0.01。,23,2. 慢性重型乙型
11、肝炎不同分期细胞因子,# 早期IL-4 、Th1/Th2与晚期比较，P值均0.01；* 中期IL-4 、Th1/Th2与晚期比较，P值均0.05。,24,3.肝衰竭类型细胞因子的表达情况,ACLF：慢加急性肝衰竭； CLF：慢性肝衰竭,25,（8） 肝衰免疫状态的动态变化,Xing T, Li L, Cao H, et al. Altered immune function of monocytes in different stages of patients with acute on chronic liver failure. Clin Exp Immunol, 2007,147(1)
12、:184-188.,ACLF 早期以炎症反应为主；在向晚期进展的过程中，出现抗炎反应明显增强的现象。 ACLF 出现的单核细胞失活化状态与内毒素的不断刺激有关。ACLF的HLA- DR 表达下调、分泌功能下降，同时内毒素受体TLR- 4 表达增加，提示ACLF的免疫抑制状态以及对内毒素血症的“易感性”。,26,肝衰竭免疫动态变化的临床依据,免疫抑制剂：糖皮质激素、FK506等,免疫增强剂：胸腺肽-1、左旋咪唑等,“兴奋”,肝衰竭早期,肝衰竭晚期,免疫状态,抑制,治 疗,27,问题!,HBV感染者如何启动免疫损伤? 病毒变异? 免疫失控? 触发因子存在? 量变到质变? 如何预警?,28,3.2
13、The Second Blow,Ischemia and Hypoxia,29,（1） 缺血缺氧损伤概述,肝衰竭时，肝组织亚大块状、大块状坏死，广泛肝内炎症反应，造成:-微血管的栓塞、肝血窦的结构破坏等，引起了明显的肝灌流障碍。由于肝脏具有双重血供系统，由低流量性缺氧造成的中央区域肝细胞的坏死是更为常见的现象。,30,缺血缺氧损伤概述,缺血缺氧以及再灌流损伤的机制基本明确，也为一多因素、多环节过程。例如： 缺血缺氧以及再灌流损伤诱导的大量的线粒体途经凋亡等； 局部代谢废物、门脉血毒素等直接造成的细胞损伤与坏死等； 氧自由基、炎症因子等造成的细胞损伤与坏死，以及通过死亡受体途经的凋亡等；,31,
14、（2） 缺氧在肝衰竭进展中的重要作用,对急性肝脏损伤致肝衰竭的研究发现：保守治疗存活者在ALT达到高峰后，ALT/LDH指标迅速增高（LDH 半衰期较ALT短）。进展为致死性肝衰竭者的LDH升高与降低均出现延迟，因此表现为ALT/LDH指标降低。提示缺氧在肝衰竭的进展中具有重要的作用。,Kotoh K, Enjoji M, Kato M, et al. A new parameter using serum lactate dehydrogenase and alanine aminotransferase level is useful for predicting the prognosi
15、s of patients at an early stage of acute liver injury: A retrospective study. Comp Hepatol. 2008;7:6.,32,Kotoh K, Enjoji M, Kato M, et al. A new parameter using serum lactate dehydrogenase and alanine aminotransferase level is useful for predicting the prognosis of patients at an early stage of acut
16、e liver injury: A retrospective study. Comp Hepatol. 2008;7:6.,33,（3） 缺血再灌注损伤在肝衰竭中的重要作用,小鼠肝脏缺血再灌注损伤（IR）严重性与细胞信号抑制因子的表达的关系：考察了TNF、IL-1、IL-6、IFN-、 SOCS1、SOCS3等因子。（TNF、IL-1、IL-6和IFN通过JAK-STAT通路对缺血再灌注损伤有重要的作用）,Langdale LA, Hoagland V, Benz W, et al. Suppressor of cytokine signaling expression with increasing severity of murine hepatic ischemia-reperfusion injury. J Hepatology 2008;49:198-206.,34,缺血再灌注损伤的作用机制,SOCS1和SOCS3能够通过负反馈调节JAK-STAT 信号系统，限制细胞因子的表达强度。 SOCS3是急性炎症损伤调节中的重要环节；当SOCS3抑制炎症因子功能不足时，SOCS1是一种补充。IL-6是IR后SOCS1、SOCS3的根本诱导物。高IL-6水平标志着负调节机制不足，与病情严重性相关，此项研究也提示高IL-6水平与预后差存在相关性。,
