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1、特殊人群慢性丙型肝炎的治疗,李 强 济南市传染病医院,特殊人群的慢性丙肝,儿童慢性丙型肝炎 慢性丙肝与糖尿病 肝移植后复发的慢性丙肝 其他特殊人群,儿童慢性丙型肝炎,现况,目前尚无针对儿童慢性HCV感染的诊疗指南； 中国丙型肝炎防治指南指出：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFN单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好； 对儿童慢性HCV感染的自然史和疾病进展相关的危险因素知之甚少； 决定治疗与否以及治疗时间仍是目前一大挑战和争论的焦点。,HCV感染儿童：治疗还是不治疗？,流行病学,在我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2， 1岁组的抗HCV阳性率2%；
2、美国感染率1.8% (Anti-HCV +，1988-1994) 6-12岁，0.2% 12-19岁，0.4% 主要传染途径是多次输血或血制品（1992年以前），血清感染率50-95% 地中海贫血 血友病 曾经输过血或血制品，10-20% 美国新感染病人数/年，28000人,Hepatology Review Volume 1, No 1, Mar 2004,组织病理学,儿童丙肝的组织学改变与成人相似； 坏死和炎性改变多为轻度，但纤维化常见，并随年龄和感染时间的延长而增加； 少数可发展成肝硬化。,儿童慢性丙肝的治疗,没有大规模、随机、对照临床试验 多数试验没有对照、病人多为特殊类型的丙肝 地中
3、海贫血 血友病 多数干扰素单药治疗的SVR相似，33-45% 高于成年人干扰素单药治疗的SVR,普通干扰素单药治疗儿童丙肝,干扰素单药治疗的荟萃分析： 11篇发表的文章，3个摘要 N=270治疗组，37例对照 治疗组的SVR为35%，明显高于成年人丙肝的应答率 SVR与基因型明显相关：基因1型26%，其它亚型70% 干扰素单药治疗应答率高的可能原因 感染早期 干扰素剂量相对较高 没有合并感染或加重因素,FDA批准干扰素-2b+RBV治疗儿童丙肝,干扰素-2b+利巴韦林 美国FDA批准甘乐能（Intron A, 干扰素-2b）+REBETOL治疗儿童慢性丙肝 适合3岁以上儿童慢性丙肝,FDA批准
4、甘乐能+RBV治疗儿童丙肝,美国FDA批准的儿童慢性丙肝治疗 Intron A (甘乐能,干扰素-2b)：3MIU，皮下，TIW Rebetol (先灵葆雅的利巴韦林商品名)：15mg/kg/d，BID，每粒200mg, 或40mg/ml利巴韦林口服液 疗程：基因1型48周，基因2/3型24周,干扰素-2b+利巴韦林治疗儿童慢性丙型肝炎：安全有效,Hepatology. 2005;42:1010-1018.,不同基因型或年龄的应答率,基因1型 基线HCV RNA 2 x 106 copies/mL的SVR率高于 基线 2 x 106 copies/mL：48% vs 26%; P 0.05基因
5、2/3型 SVR率与基线病毒载量无关 基因2/3型SVR率明显高于基因1型 84% vs 36%; P 0.001年龄 5-12 岁的SVR率明显高于年龄在12岁以上的青少年57% vs 26%; P 120 mg /dl、200 mg /dl、肝功能损害明显或胰岛素分泌明显下降（C肽减少）：控制饮食，运动疗法，避免含糖制剂药物，慎用口服降糖药，使用胰岛素治疗。,合理选择降糖药物(2),亚太地区血糖控制目标 （亚太2型糖尿病政策组）,中国糖尿病防治指南,糖尿病与抗病毒治疗的选择,综合评估（Assesement）肝炎病情（肝功能、病毒复制状态）糖尿病病情（胰岛功能、血糖控制）病人的经济状况 治疗
6、评价（Evaluation）肝炎病情（肝功能、病毒复制状态）糖尿病病情（血糖变化）药物的副作用,在干扰素的使用中，有些慢性肝炎、肝硬化的病人的糖耐量下降。干扰素应用后使一些有糖尿病倾向、隐性糖尿病者诱发临床糖尿病，或使原糖尿病病情加重、血糖控制不理想，甚至诱发糖尿病酮症酸中毒Menesanszky等发现, 4例丙型肝炎合并糖尿病者使用干扰素治疗后3例糖尿病病情加重，28 例无糖代谢异常者干扰素治疗过程中9 例出现糖代谢异常，但停药后恢复。部分糖尿病患者使用干扰素治疗丙型肝炎后体内抗胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶,糖尿病与干扰素抗病毒治疗(1),糖尿病与干扰素抗病毒治疗(2),有报告抗病毒治疗可使
7、少数丙型肝炎、糖尿病同时好转，甚至可停止胰岛素治疗。 Konrad 等对于慢性HCV感染者IFN治疗前后的胰岛素耐量的变化进行了研究。15例血清学和肝脏组织学证实的慢性丙型肝炎患者在应用IFN治疗前后比较了IGTT的结果，根据 WHO的标准，13例患者的IGTT正常，2例患者诊断为DM。无论是IGTT正常者还是DM患者，经过标准疗程的IFN治疗，胰岛素敏感性显著改善。这一研究结果表明，无论是否合并DM，标准疗程的IFN治疗都可以显著改善患者糖耐量指标。,对肝功能损害较轻或血糖控制满意的病人，有经验的临床医师可以使用干扰素治疗，但必须严密监测病人肝功能、血糖的变化和不良反应，随时调整干扰素治疗方
8、案。 建议ALT200U/L，TBIL35mmol/L，慎用干扰素抗病毒治疗。可以选择其他安全性较高抑制病毒药物或免疫调节剂，待肝炎病情好转后，仍然可以考虑使用干扰素抗病毒治疗。,糖尿病与干扰素抗病毒治疗(3),糖尿病合并丙肝小结,慢性HCV感染是诱发2型糖尿病的原因之一。 HCV-糖尿病的主要发病机制为胰岛素抵抗。 基因3型是糖尿病的危险因素，但有不同的报告。 治疗中需要合理选择降糖药，避免肝损害 干扰素联合利巴韦林治疗有效，需要注意个体化剂量，和干扰素对血糖的影响。,PEG IFN/IFN+RBV治疗 肝移植后复发丙肝,同种异体肝移植后HCV再感染,99% 25-45% 50-98% 8-44% 42% HCV 急性 慢性 移植肝肝硬化 肝功失代偿 RNA+ 丙肝 丙肝 5-7年 1年,LT,0,1-3月,4-8月,1-10年,HCV RNA (-) 2%,最小损害 30-50%,延迟损害 30%,Fibrosing Cholestatic hepatitis 2-6%,直接细胞病理作用,免疫介导的肝损伤,AASLD 2004 Postgraduate course,FCH-纤维淤胆性肝炎,移植后1月 血清胆红素100umol/L 血清碱性磷酸酶及GGT5ULN 高血清HCV RNA载量 组织学:中央汽球化,少炎症,无胆管性胆管增生 无胆道并发症及HAT,
