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1、第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析 Analysis of Aromatic Amine Drugs,常见的芳胺类药物,对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构,芳伯氨基,酯键,易水解,脂烃胺,Cl反应,盐酸普鲁卡因,酰苯胺类药物的基本结构,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,盐酸罗哌卡因,一、结构与性质,（一） 具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，可用重氮化偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。,（二） 酯键或酰胺键易水解,（三）具脂烃胺侧链，弱碱性，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。,（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。,（六） UV,（七
2、） IR,（五） 酰苯胺类分子结构中酰胺基上的氮可与铜、钴等重金属离子络合，生成有色配位化合物。,二、鉴别试验,（一）重氮化偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应,盐酸普鲁卡因 ChP（2010） 鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,（二）与重金属离子反应1. 与铜和钴离子反应,2羟肟酸铁盐反应,3与汞离子的反应,（三）水解产物的反应,1. 盐酸普鲁卡因 ChP（2010）,鉴别 （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10
3、氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。,二乙氨基乙醇,红石蕊试纸变蓝,+,使湿润的红色 石蕊试纸变蓝,2. 苯佐卡因 ChP（2010）,鉴别 （2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。,（四）制备衍生物测熔点,1三硝基苯酚衍生物,盐酸利多卡因 ChP（2010） 鉴别 取本品0.2g，加水20ml溶解。 （1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定
4、（附录C），熔点为228232，熔融时同时分解。 盐酸布比卡因 ChP（2010）,2. 硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因 ChP（2010） 鉴别 （1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，依法测定（附录C），熔点约为131。,（五）紫外特征吸收光谱法,（六）红外吸收光谱法,35003100cm-1,N-H,2645cm-1,N-H+,1600cm-1 1511cm-1,C=C,1640cm-1,C=O,1280cm-1,（一）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,杂质来源 水解产生,三、杂质检查,检查方法
5、 HPLC 杂质对照品法,供试品溶液：样品0.2mg/ml对照品溶液：对氨基苯甲酸1ug/ml溶液色谱条件：ODS柱离子对RP-HPLC流动相：含0.1%庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（磷酸调pH至3.0）：甲醇（68：32)检测波长：279nm结果分析：供试品溶液色谱图中如有与对氨基苯甲酸峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计，不得过0.5%。,（一）亚硝酸钠滴定法 1. 原理 具芳伯氨基的药物,四、含量测定,具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。,2. 主
6、要测定条件 （1）加入适量KBr加速反应KBr为催化剂,NaNO2+HClHNO2+NaCl HNO2+HClNOCl+H2O,在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：,（1）K1,（2）K2, K1 300 K2加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度,（2）酸的种类及其浓度,在不同酸中重氮化反应的速度为： HBrHCl H2SO4 HNO3,盐酸 1:2.56；加入盐酸： 重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果,（3）室温条件下滴定 1030 （4）滴定速度：先快后慢滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终
7、点时方改为慢速滴定 (5)反应速度与药物化学结构的关系苯环上有吸电基团或供电基团时,a. 当苯环上特别是氨基邻位或对位上有吸电基时,如,吸电基通过诱导效应使氨基上电子云密度降低，从而碱性降低，游离芳伯胺浓度增大，所以反应速度就快。,等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。,b. 当在苯环上有供电基时，则使反应速度降低。如 等。,供电基能使氨基碱性增强，这样氨基成盐的机会就增大，游离芳伯胺的浓度就减小，所以反应速度就慢。,3. 指示终点的方法 （1）永停滴定法ChP（2010）、BP（2011）,阳 极：,阴 极：,导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并且不
8、再返回零点。,（2）电位法 USP（24）,（3）外指示剂法 KI淀粉糊剂或试纸 2NaNO2+2KI+4HCl2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O,（4）内指示剂法中性红 不可逆指示剂,外指示剂法的缺点： 由于滴定的溶液是强酸性，KI遇光能被空气氧化析出碘，所以，在没有达到终点时，就有可能呈现蓝色，而造成误判。 由于经常蘸取溶液进行试验，可造成滴定液的损失而带来误差。 方法难掌握。,4. 测定方法盐酸普鲁卡因 ChP（2010）取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27
9、.28mg的C13H20N2O2HCl,（三）紫外分光光度法盐酸丁卡因在pH为6.0条件下于310nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。,（二）非水溶液滴定法脂烃胺侧链，具弱碱性,（四）比色法中性条件下的重氮化反应,（五）荧光法荧光探针技术使荧光衍生化试剂与本身无荧光或荧光效率低的化合物反应，其产物具有强荧光，从而使检测灵敏度大大提高。,ex400nm（激发波长）、 em485nm（发射波长）处测定荧光强度，标准曲线法定量。,（六）HPLC法盐酸普鲁卡因注射液 ChP（2010）,可同时测定盐酸普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸离子对反相色谱法 外标法定量流动
10、相：含0.1%庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-甲醇（68：32）,例1盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有 A. 重氮化偶合反应 B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应 D. 磺化反应 E. 碘化反应,例2采用亚硝酸钠法测定含量的药物有 A. 苯巴比妥 B. 盐酸丁卡因 C苯佐卡因 D. 注射用盐酸普鲁卡因 E. 盐酸去氧肾上腺素,例3下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者 A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,例4. 亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是 A. 添加Br B. 生成NO+Br C生成HBr
11、 D. 生成Br2 E. 抑制反应进行,例5中国药典（2010年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为 A. 电位法 B. 永停法 C. 外指示剂法 D. 内指示剂法 E. 自身指示剂法,例6亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有 A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法,例7. 以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸 A. 盐酸普鲁卡因 B. 盐酸普鲁卡因胺 C. 注射用盐酸普鲁卡因 D. 盐酸普鲁卡因胺片 E. 盐酸普鲁卡因注射液,例8. 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是 A. 强酸 B. 加入适量溴化钾 C. 室温（1030）下滴定 D. 滴定管尖端深入液面 E. 永停法指示终点,练习题：1简述亚硝酸钠滴定法的原理及KBr的作用。2试从盐酸普鲁卡因的结构出发，分析其可能具有哪些鉴别反应和含量测定方法？,
