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1、遗传病的诊断,遗传病的诊断：,植入前诊断 产前诊断 症状前诊断 现症病人诊断,第一节 病史、症状和体征,一、病史 1、家族史：准确性，全面性 2、婚姻史：婚龄、次数、配偶、近亲 3、生育史：育龄、子女数及健康状况、流产、死产和早产史（如异常，了解产伤、窒息、病毒、致畸剂等）,二、症状和体征 相同性 特异性：外貌、身体发育、体重增长、智力增进、性发育、肌张力、哭声 加强诊断：实验室检查；辅助器械检查.,第二节 系谱分析,一、目的：区分遗传方式、遗传异质性、及表型相似遗传病。 二、注意事项： 1、系谱的系统性、完整性和可靠性a、三代以上； b、有关人员，尤其关键人员逐个查询； c、有否近亲婚配；
2、d、有无死胎、流产史； e、不合作，假情况； f、必要时实验室，辅助器械检查。,2、延迟显性、外显不全不能误认为隐性 3、新基因突变不能误认为隐性 4、显、隐性相对性 例如：HbS 临床水平：AR细胞水平：中间型显性分子水平：共显性,第三节 细胞遗传学检查,细胞遗传学检查,指征：1、智能发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形者；2、夫妇之一有染色体异常；3、家族中已发现染色体异常或先天畸形个体；4、34岁以上高龄孕妇；,5、多发性流产妇女及其丈夫；6、原发闭经和男女性不孕症者；7、两性内外生殖器畸形者,第四节 基因产物分析,酶和蛋白质的分析,上海：19811987年对284,396名新生儿进行P
3、KU筛查，查出PKU患儿15名，高苯丙氨酸血症4名。,生物化学检查,第五节 基因诊断,基因诊断的优点 不受细胞类型限制，不考虑基因表达与否；而生化检查 必须在基因表达后方可实行。 概念,即利用DNA重组技术在分子水平上检测人类遗传病的基因缺陷以诊断遗传病,一 基因诊断的原理,核酸分子杂交：互补核酸序列可在一定条件下特异结合成双链。必要条件：特异探针 一、基因探针： 目的基因互补序列 探针来源：基因组探针逆转录cDNA探针人工合成寡核苷酸探针,Southern印迹杂交,二 常用基因诊断技术,RFLP连锁分析,ASO斑点杂交,1986年，胡流清等基于点突变原理，用寡核苷酸探针进行基因诊断。,PCR
4、 变性（92-95；1） 复性（40-60；1） 延伸（72；1.5）,单链构象多态性分析（SSCP） 碱 基微小差异DNA构象差异 电泳迁移率差异灵敏检出突变,1：正常人 2,4,5：纯合体患者 3：杂合体(2的弟弟) 左为泳动变位模式：a 正常人；b 纯合体患者,遗传病的治疗,一、手术疗法：切除、修补替换病损组织或器官 二、药物疗法：补其所缺去其所余,羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基丙二酸症，会引起新生儿发育迟缓和酸中毒，应在出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。,药物治疗,出生前治疗,患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。,症状前治疗,药物
5、治疗,三、饮食疗法 四、基因治疗,基因治疗（gene therapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。,禁其所忌,体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。,基因治疗的基本方式,生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布。,体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。,基因治疗的基本方式,基因置换（gene replacement）,基因修正（gene correction）,基因修饰（gene augmentation）又称基因添加,基因失活（gene inactivation
6、）,策略,“自杀基因” 疗法,“自杀基因” 疗法,“自杀基因” 疗法,“自杀基因” 疗法,目的基因的转移方法,物理方法,化学方法,膜融合法,受体载体转移法,同源重组法(homologous recombination),病毒介导转移法,反转录病毒载体,DNA病毒介导载体：DNA病毒包括腺病毒、SV40、牛乳头瘤病毒、疱疹病毒等,最常用于人类的是莫洛尼（Mooney）鼠白血病病毒（murine leukemia virus;Mo-MLV）,地方伦理小组,地方生物 安全小组,FDA,考虑治疗程序的特点， 用于基因转移的生物制品的 产品质量控制和鉴定,考虑治疗方案对受治患 者和大众的安全性，对患者
7、预期疗效和潜在危险相比较,临床基因治疗方案,基因治疗的临床应用,基因治疗的临床应用,Ashanti de Silva,Ashanti was the first patient to be treated with gene therapy.,Injections repeated 7 times in first 10.5 months,基因治疗的临床应用,乙型血友病,薛京伦 (复旦大学),反转录病毒载体 1991, 皮肤成纤维细胞,导入基因的持续表达,导入基因的高效表达 安全性问题,存在的问题及解决方法,思考题：遗传病的诊断可从哪些方面入手？以酶和蛋白质的分析为例，简述基因产物分析的基本过程。常用基因诊断的技术有哪些？简述PCR的原理及过程。基因治疗中目的基因的转移方法有哪些？原理如何？基因治疗中存在的问题及解决方法？,
