[理学]生物无机化学

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1、生物无机化学,6 稀土生物无机化学,1 概 述,2 必需元素与有毒元素,3 金属酶,4 IA及IIA金属的生物无机化学,5 副族元素的生物学效应,引 言,河南林县、四川盐亭、山西太行山的部分地区，食道管肿瘤发病率较高，研究发现是由于缺乏化学元素钼（Mo）所致。黑龙江克山县部分地区，以心肌损害为主要病变的地方性心脏病发病率较高，研究发现是由于缺乏化学元素硒（Se）所致。,在某些内陆的边远山区，过去常见一种发病率较高的地方病甲状腺肿大，研究发现是由于缺乏化学元素碘（I）所致。六十年代，在伊朗以谷物为主食的居民中发现了“侏儒症”病例，进一步的研究证明是由于化学元素锌（Zn）缺乏所致。,日本神通川地区

2、曾经有一种以骨痛为特征的疾病，被当地人称为“痛痛病”。调查发现是 由于该地区水体中化学元素镉（Cd）的浓度严重超标所致。日本部分地区曾经还有一种“水俣(yu)病”，主要表现为手足麻木、听觉障碍、震颤及其情绪失常。研究发现是由于化学元素汞（Hg）中毒所造成的。,20 世纪 50 年代以来，痕量分析等新技术的出现，使人们认识到生命过程与无机化学也密切相关，打破了早期认为与生命化学都是有机化学的观点。20 世纪 70 年代初开始形成了由无机化学和生物化学交叉、渗透而产生的生物无机化学 (bioinorganic chemistry)。标志之一是 1970 年成立了国际生物无机化学协会并召开了国际生物

3、无机化学研讨会。在 1971 年又出版了名为 “Bioinorganic Chemistry” 的学术刊物 ( 1979 年被更名为现在的 “Journal of Inorganic Biochemistry”杂志 )。,1 概 述,1.1 生物无机化学的主要研究内容： 生物体内物质及相关化合物与各种无机元素，尤其是微量金属离子之间的相互作用； 生物体内金属离子及其金属酶、金属蛋白的结构、功能以及模 拟研究； 无机元素在生物体内的循环、环境污染、含金属药物等对生物体、生命生理过程的影响等。,1.2 生物无机化学的主要研究方法： 用各种物理化学方法直接研究 生物体系中金属酶和金属蛋白等含金属物种

4、的结构、功能及其作用机理； 用模拟的方法来研究重要生物过程和生物大分子配合物的结构以及结构与功能之间的关系。包括活性中心的结构模拟、功能模拟以及利用基因突变等方法对原型化合物进行局部修改，从而观测修改对其结构、功能的影响等。,2 必需元素与有毒元素,2.1 必需元素 (essential elements)生物必需元素或生命元素，是维持生物体生存所必需的元素 , 缺少会导致严重病态或者死亡。 生物必需元素的种类和个数随着研究的深入和发展而不断变化，例如 Ni、As 等以前认为不是生物必需元素的元素后来被证实为生物必需元素。 必需元素需同时具备以下四个条件:(i) 元素在不同的生物组织内均有一定

5、的浓度；(ii) 去除后会使生物有相同(似)的生理上的异常;(iii) 恢复后可以消除或预防这些异常;(iv) 元素有专门生物化学上的功能。,2.2 生物必需元素的分类,按元素在生物体中的含量可分为: 宏量结构元素 (bulk)：构成氨基酸、蛋白质、核酸、多糖、脂质等化合物的 C、H、O、N、P、S; 宏量矿物素 (macrominerals): 主要有 Na、K、Ca、Mg 等元素; 微量金属元素 (trace metal): Fe、Zn、Cu 等; 超微量元素 (ultratrace)：Mn、Mo、Co、Cr、V、 Ni、 Cd、Sn、Pb、Li 及 I、F、Se、Si、As、B 等。生物

6、无机化学研究中涉及的主要是微量和超微量金属元素。,2.3 生物体选择特定元素的基本规律：,丰度规则：又称海生学说。根据生命起源于海洋的假说 , 在生物进化早期 , 当生物体可以从能够完成同样功能的几种元素中选取一种元素时 , 生物体选择了海洋中丰度较大的一种。这一假说认为生物体选择某一元素作为生物必需元素是与当时生物体所处的环境有关。 有效规则：当有几种元素 ( 或化合物 ) 可供选择时, 生物体一般从中选取最为有效的一种元素作为自身的必需元素。,基本适应规则: 这一规则认为 被选择的元素在热力学上必须具备完成某种功能的能力。 有效性和特异性规则: 作为生物必需元素的金属离子还必须具备在酶或蛋

7、白的特定结构中完成特定功能的能力。研究证实生物体系中金属酶、金属蛋白都具有特定的结构和功能 , 尤其是其活性中心的结构一般具有特定的扭曲畸变 , 而不同于简单配合物中金属离子周围的结构 , 而且正是因为这种特殊的扭曲畸变结构保证了金属酶和金属蛋白的特异性。,2.4 有毒元素(toxic elements),有毒元素又称有害元素，是指那些存在于生物体内会影响正常的代谢、生命和生理过程的元素。目前已知的明显有害的元素有 Cd、Hg、Pb、Tl、As、Sb、Be、Ba、In、Te、Se、V、Cr、Nb 等，其中 Cd、Hg、Pb、As 等为剧毒元素。 无论是必需元素还是有毒元素，在生物体内的量是决定

8、是否对生物体有益的关键因素, 太少可能引起某些疾病和不正常，导致缺乏症。此外，有些金属离子在生物体内存在的价态等决定其是否有毒性。如适量的 Cr3+ 和 Ni2+ 对生物体都是有益的，但是 CrO42 和 Ni(CO)4 可致癌。,必需元素的量效关系,3 金属酶,3.1 金属酶金属酶就是结合有金属离子的生物酶 , 也就是说必须有金属离子参与才有活性的酶被称为金属酶 (metalloenzyme 或 metal-activated enzyme) 。目前已经知道生物体系中约有三分之一的酶需要有金属离子参与才能显示活性。这些金属酶实际上是一种生物催化剂 , 在其作 用下 , 生物体内许多复杂的或通

9、常条件下难以发生的化学反应能够在温和的生理条件下得以顺 利进行。,3.2 金属酶的分类,天然金属酶根据其催化的反应类型可分为： 氧化还原酶 (oxidoreductase) 转移 酶 (transferase) 水解酶 (hydrolase) 异构化酶 (isomerase ) 裂解酶 (lyase) 合成酶 (synthetase, 又称连接酶 ligase),3.3 金属酶的作用,金属离子与蛋白链结合 , 从而使蛋白具有特定的高级结构 ( 构象 ) 和稳定性 , 而且这种特定的结构和稳定性与其催化活性之间有密切关系； 通过金属离子与底物分子间的相互作用 , 使底物分子定向 , 从而发生专一

10、性强、选择性高的催化反应； 形成催化反应活性中心 (active center , 从而为酶提供催化反应的活性部位 (active site) 。,3.4 金属药物,金属药物是一类人为地引人生物体内的含金属物种，目前该方面的研究主要集中在以下两个方面： 设计合成新的配位化合物 , 目的是从中筛选出有活性的化合物 , 为作进一步研究提供基础； 研究金属药物分子与体内生物分子的作用、机理以及药物分子在体内的代谢等 , 目的是探讨活性与结构之间的关系 , 从而为设计合成活性高、毒性低的新型金属药物奠定基础。,金属药物的分类,金属药物根据其作用不同可分为治疗类药物和诊断类药物两大类。 治疗类药物：如

11、1965 年 Rosenberg 等人报道抗癌药物顺铂 cis-Pt(NH3)2Cl2 (cisplatin)，到目前为止仍然是临床上广泛使用的一种抗癌药物 , 说明顺铂是一种非常了不起的药物。顺铂等抗癌药物的作用机理是广大科学工作者研究的热点问题之一，这不仅为了解决为什么顺铂有抗癌活性而反铂没有抗癌活性的问题 , 而且为阐明药物结构活性毒副作用之间的关系提供基础 , 从而为设计和筛选新的抗癌药物提供依据。,DDP 的作用机理,对 DDP 抗肿瘤活性的作用机理的研究，目前公认为：(1). DDP 首先水解，以 H2O 分子取代 DDP 中的 Cl 离子，形成 cis-Pt(NH3)2(OH)2

12、 。(2). DDP 的水解产物与 DNA 相互作用，使肿瘤细胞 DNA 的复制、转录受到抑制，迫使肿瘤细胞凋亡或死亡。,1995年 WHO 对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居第 2。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%80。尽管 DDP 作为抗肿瘤药物至今仍然使用，但它同时也有较严重的毒性和副作用。对 DDP 进行改良的研究一直在进行，几个代表性的该类配合物简述如下：,卡铂：1，1环丁二酸二胺合铂（II),二十世纪八十年代，由美国施贵宝公司、英国肿瘤研究所以及 Johnson Mayyhey 公司联合开发的第二代铂系抗肿瘤药物。

13、,Nedaplatin：顺式乙醇酸二氨合铂（II),简称 CDGP，代号 254-S。已在日本上市，并进入 III 其临床研究。,乐铂：环丁烷乳酸盐二甲胺合铂（II),由德国 Asta Medica AG Frankfurt 公司开发，目前在进行乐伯与 5-Fu 联合治疗食道系统肿瘤的临床试验。,草 酸 铂,Oxaiplatin, 代号L-OHP，全称为草酸-(反式-L-1,2-环己二胺合铂(II)。该要首先在日本及法国进行研究，现已在法国上市。,异丙铂 (Ipmplatin) 化学名为: 顺异丙胺二氯反式二羟基合铂。是八面体构型的铂配合物 , 水溶性比顺铅高。异丙铂抗瘤谱比较广, 主要用于肺

14、癌、乳腺癌、淋巴肉瘤、白血病等的治疗。该药的肾毒性很低。,对铂类化合物抗肿瘤活性的研究, 总结出如下的构效关系: 中性配合物比配离子具有更高的抗肿瘤活性。 烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨 , 可明显增加其治疗指数。 双齿配位体代替两个单齿配位体 , 一般可以增加其抗肿瘤活性。因为双齿配位体化合物不像单齿配位体化合物那样容易转变为反式配合物而失活。 取代的配位体要有足够快的水解速率 , 但也不能太快 , 以让配合物有足够的稳定性达到作用部位。 平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。,在治疗类金属药物中除了顺铂类抗癌药物之外, 还有可用于治疗类风湿性关节炎的一价金

15、Au(I) 配合物, 包括注射用的硫代苹果酸Au(I) 配合物(a)和口服的三乙基膦和四O乙酰硫葡萄糖 (b) 两种不同配体的 Au(I) 配合物,诊断类药物：在实际临床中, 对疾病及时、准确的发现和诊断非常重要。目前在临床上使用或正在进行试验的诊断类金属药物有利用钆 Gd(III) 配合物作为核磁共振成像时使用的造影剂 (a) 、作为心脏造影剂的含有放射性同位素 99Tc 的化合物(b)等。,4 IA及IIA金属的生物无机化学,碱金属离子中的 Na+、K+ 以及碱土金属离子中的Mg2+、Ca2+ 是生物体系中含量最多的几种宏量矿物元素。它们在生物体内一方面作为电解质起到平衡电荷、维持渗透压等

16、作用 , 另一方面 , 起到稳定蛋白质结构、激活酶等作用。此外 , 镁和钙还是骨髓、牙齿等生物矿物的主要成分, 镁还参与光合作用。表明碱金属和碱土金属离子在维持正常的生命和生理过程中起着非常重要的作用 , 也因此引起了广大生物无机化学工作者们的兴趣。,4.1 离子泵和离子载体,碱金属和碱土金属离子在细胞内外的浓度分布有很大的差别。例如 Na+ 和 K+ 离子 , 前者主要存在于细胞外 , 而后者则主要存在于细胞内 , 这种差别在平衡细胞内外渗透压方面起着重要作用。而这种浓度差的维持则依赖于一种被称之为钠泵 (sodium pump) 的 Na+/K+ATP 酶, 它是一种跨膜蛋白 , 其功能是

17、将细胞外的 K+ 离子泵入细胞内 , 同时将细胞内的 Na+ 离子泵出到细胞外。有趣的是 , 泵入的 K+ 离子与泵出的 Na+ 离子的比例并非 1:1, 而是 2:3 。该过程所需要的能量由 ATP 水解产生 ADP 和无机磷酸来提供。,Na+/K+ATP 酶中除了 Na+ 和 K+ 离子的参与外 , 还需要 Mg2+ 的激活 , 因此 , 也被称为 Na+/K+/Mg2+ATP 酶。与 Na+/K+ATP 酶相似的还有 Ca2+ATP 酶, 亦称钙泵 (caicium pump) 。该酶是在 Ca2+、Mg2+ 和 K+ 离子的共同存在下 ATP 水解产生 ADP 和 无机磷酸 , 利用 ATP 水解产生 ADP 和无机磷酸时释放的能量将 2 个 Ca2+ 离子从细胞内运送到细胞外 , 从而使细胞内游离的 Ca2+ 离子浓度维持在 104 mmolL1 以下。,