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1、天然药物化学 NATURAL PRODUCTS CHEMISTRY,第八章 甾体及其苷类,STEROIDES AND GLUCOSIDES,主要内容,1、掌握甾类化合物的分类及结构特征。 2、掌握强心苷苷元部分的结构特征及类型、强心苷糖部分的结构特征及其与苷元的连接方式。 3、强心苷的性状和溶解度，强心苷的酸水解法和酶水解法在强心苷生产中的应用。 4、掌握强心苷的颜色反应及其应用及强心苷的紫外和红外光谱特征。,5、掌握甾体皂苷的结构特点和类型及典型代表化合物 6、掌握甾体皂苷的理化性质 7、熟悉皂苷的提取与分离 8、掌握甾体皂苷的化学检识方法及红外波谱特征 9、了解甾体皂苷的紫外光谱、质谱、核
2、磁共振氢谱及生物活性,重点与难点,重点：强心苷元及其苷的结构特征及理化性质、提取分离。强心苷化学检识方法及红外波谱特征，甾体皂苷的化学检识方法及红外波谱特征难点：强心苷的性状和溶解度。皂苷的结构特点和类型，强心苷的酸水解法和酶水解法，甾体皂苷的结构特点和类型,第一节 概述,甾体化合物是天然广泛存在的一类化学成分，种类很多，包括动植物甾醇（也称固醇）、胆酸、维生素D、动物激素、肾上腺皮质激素、 植物强心苷、蟾酥毒素、甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等。虽然这些成分来源不同、生理活性不同，但它们的化学结构中都具有甾体母核-环戊烷骈多氢菲。这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、农业、畜牧业等多方面，对
3、动植物的生命活动起着重要的作用。,一、甾体的定义,又名类固醇化合物（steroids），因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核，1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”，“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“”。C10、C13上各有一个甲基，称为角甲基。 C17位有侧链。,二、研究进展,1903-1932年，甾醇及胆酸的研究阐明了甾体的碳架结构。 1928-1960年，动物激素的发现和工业生产。 1960-80年代末，避孕药物的合成及其应用与昆虫激素的发现。,三、基本结构和分类,在甾体母核上，大都存在C3羟基，可和糖结合成苷。而C17侧链有
4、显著差别，根据C17侧链结构的不同，可将天然甾类分为不同类型。,C21甾类（侧链为羟甲基衍生物） 强心苷类（侧链为不饱和内酯环） 甾体皂苷类（侧链为含氧螺杂环）,甾体母核有七个手性碳原子，C5、C8、C9、C10、C13、C14、C17,故理论上应有27=128种光学异构体，但由于稠环的存在及其引起的空间阻碍，实际上可能存在的异构体大大减少，一般只以稳定的构型存在。,四、立体化学,1.母核的构型：,甾体化合物的四个环之间，每两个环以 碳碳单键稠和时，可以是顺式的，也可以是 反式的。 A/B环有顺式(5-H)或反式(5-H)稠和。 B/C环是反式稠和（8-H/9-H)。 C/D环有顺式(14-H
5、)或反式稠和(14-H)。,2.取代基的构型：,天然甾类成分C10、C13、C17侧链大多为-构型，以实线表示。由于C3上有羟基，故取代基的构型实质上是指C3羟基的空间排列，有两种类型的异构体： C3 -OH, C10-CH3 顺式:型（实线表示） C3OH, C10-CH3 反式:型或epi(表)型（虚线表示）,四、甾类成分的颜色反应,甾类成分在无水条件下，用酸处理，能产生各种颜色反应，用这些反应来初步鉴别该类成分或供比色分析。 1.Liebermann-burchard反应 样品溶于冰醋酸，加浓硫酸-醋酐(1:20)，产生红 紫 蓝 绿 污绿等颜色变化，最后褪色。,2.Salkowski反
6、应 样品溶于氯仿，沿管壁滴加浓硫酸，氯仿层显血红色或青色，硫酸层显绿色荧光。 3.三氯化锑或五氯化锑反应 将样品醇溶液点于 滤纸上，喷以20%三氯化锑（或五氯化锑）氯仿溶液（不应含乙醇和水）干燥后，60-70加热，显黄色、灰蓝色、灰紫色斑点。,4.Rosenheim反应：A.样品,25%三氯醋酸乙醇液,红色、紫色,分子中有共轭双烯结构或经三氯醋 酸作用，生成物具共轭双烯结构。,B.25%三氯醋酸乙醇液-3%氯胺T水液（4：1）,样品,荧光反应,毛地黄强心苷类的区别,毛地黄毒苷类：黄色 羟基毛地黄毒苷类：兰色 异羟基毛地黄毒苷类：灰黄色,甾体类化合物显色反应的反应机理较复杂，无色的甾体化合物在无
7、水条件下和浓酸作用，首先是C3含氧小基团的质子化而形成（金羊）盐（此时加水稀释可回收甾醇），进一步则脱水形成共轭双键，然后产生双键移位或双分子聚合或氧化等过程，生成有色物，故有色物多为复杂混合物。例：,胆甾醇（ cholesterol）,三氯化锑反应,黄红色,3，3双（2，4）胆甾二烯,3，5-胆甾二烯,第二节 甾体化合物,一、C21甾体化合物 （一）定义 C21甾（C21-steroides）是一类含有21个碳原子的甾体衍生物，植物中分离出的C21甾类都是以孕甾烷（pregnane）或其异构体为基本骨架。是目前广泛应用于临床的一类重要药物，具有抗炎、抗肿瘤、抗生育等方面生物活性。,常见天然药
8、物有：玄参科、夹竹桃科、毛茛科等植物。,白首乌,紫花洋地黄,（二）存在形式,C21甾类在植物体中除游离存在外，可与糖结合成苷C21甾苷类。其苷类糖链多和C21甾的C3-OH相连，少数连于C20-OH上。其苷类分子中除2-OH糖外，还有2-去氧糖。,1C21甾苷类大都与皂苷、强心苷共存于中药中如洋地黄叶和种子中，含有强心苷、皂苷及C21甾苷（称为洋地黄醇苷或洋地黄醇苷类）。其无强心作用，水解可生成糖及苷元。杠柳的根皮及树皮称北五加皮，其中含多种甾苷，除强心苷-杠柳苷外，还含C21甾苷。,2有些植物，不含强心苷，而含C21甾苷，多存在于萝摩科。如从牛皮消中得到的牛皮消苷元、本波苷元、林里奥酮等均属
9、C21甾苷。,（三）结构特点,A/B反；B/C反；C/D顺。 C5、C6位大多有双键； C20位可能有羰基；C17位上的侧链多为构型。 C3、C8、C12、C14、C17、C20等位置可能有OH；C21位可能有OH。 C11、C12羟基可能和醋酸、苯甲酸、桂皮酸等结合成酯。 C3OH有时和糖缩合成苷类存在。,（四）结构类型, ,1大都是结晶形化合物；一般亲脂性较强（分子中往往存在酯键）。可溶于石油醚、乙醚等亲脂性溶剂中，不溶于水；C21甾苷类水溶性增大。,四理化性质,2具甾体化合物的颜色反应。 由于C21甾苷类分子中2-去氧糖的存在，故存在Kellerkiliani 颜色反应（强心苷类颜色反应
10、） C21甾苷类溶于含少量Fe3+(Fecl3或Fe2(SO4)3) 的冰醋酸，沿管壁滴加浓H2SO4,界面及醋酸层颜色变化（蓝、蓝绿色）,苷元不同而不同,二、海洋甾体化合物,海洋甾体化合物有抗肿瘤活性。如从海绵中分离的具有强细胞毒的新鞘类酯糖苷就具有抗癌活性。,二、海洋甾体化合物,第三节 强心苷类,一、定义 强心苷（cardiac glycosides）是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。,目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。 但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠
11、道反应；且有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。 其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是细胞毒作用。,1785年，国外使用洋地黄叶治疗水肿，到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。 较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。 动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类，而属甾类。,常见的含强心苷的天然药物,铃兰、紫花洋地黄,黄花夹竹桃,羊角拗,R为L夹竹桃糖 羊角拗苷,蟾蜍,蟾毒灵,二、生物合成,以甾醇为母体经多次转化而逐渐生成，
12、涉及到大约20种酶的作用，如还原酶、氧化还原酶、苷化酶、乙酰化酶等。,强心苷生物合成途径,三、化学结构和分类 （一）苷元部分,1.基本结构 强心苷是由强心苷元（cardiac aglycone）与糖二部分构成。,（1）苷元母核,苷元母核A,B,C,D四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。天然界存在的强心苷元B/C环是反式，C/D环是顺式，A/B环大多数为顺式-洋地黄毒苷元(digitoxigenin)，少数为反式-乌沙苷元(uzarigenin).,（2）取代基,苷元母核上的C3,C14位上都有羟基：C3位-OH多为-型-洋地黄毒苷元，少数为-型(命名时冠以“表”字)3-表洋地黄
13、毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是-型(C/D环顺式)。 C10，C13，C 17位有侧链，C10，C13多为-CH3。 C 17位侧链为不饱和内酯环。 C11,C12和C19位可能连羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。,天然存在的强心苷元,2.结构类型,根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为： 甲型：C17位侧链为五元环的-内酯 乙型：C17位侧链为六元环的- -内酯 这两类大都是-构型，个别为-构型，-型无强心作用。,甲型强心苷元：,C17位上连五元不饱和内酯环，即-内酯-强心甾烯型。以强心甾（cardenolide）为母核命名。,
14、乙型强心苷元,C17位上连六元不饱和内酯环，即，-双烯-内酯，称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海葱甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)为母核命名。,（二）糖部分,构成强心苷的糖有20多种，根据C2位上有无-OH分为-OH （2-OH）糖及-去氧糖（2-去氧糖）两类。后者主要见于强心苷。 1.-羟基糖除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有： （1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-鸡纳糖等。 （2）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-洋地黄糖等。,2. -去氧糖 （1）2,6-二去氧糖如： D-洋地黄毒糖等。 （2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夹竹桃糖、D-加拿大麻糖
15、等。,（三）构成强心苷的糖对强心 作用的影响,构成强心苷的糖数目和种类不同，对强心苷活性影响不同。 甲型强心苷元及其苷的毒性规律一般为：苷元二糖苷三糖苷 单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷甲氧基糖苷6-去氧糖苷 2, 6-去氧糖苷,乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为：苷元单糖苷二糖苷 乙型强心苷元的毒性相应的甲型强心苷元,（四）糖和苷元的连接方式,强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种：型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y型：苷元-（D-葡萄糖）Y一般初生苷其末端多为葡萄
16、糖。,（五）结构举例,四、强心苷的理化性质,（一）理化性质1. 性状：强心苷多为无色结晶或无定形粉末，中性物质，有旋光性，C17 侧链为-构型的味苦，-构型味不苦，但无效。对粘膜有刺激性。,2. 溶解度：强心苷的溶解性与所连糖的种类 和数目有关，一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂；难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。 弱亲脂性苷微溶于氯仿-乙醇(2:1)，亲脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3:1）。,一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水性强、亲脂性弱，可溶于水等高极性溶剂而难溶于低极性溶剂，多为无定形粉末。 洋地黄毒苷是一个三糖苷，但3分子糖都是洋地黄毒糖，整个分子只有5个羟基，故在水溶液中溶解度小(1:100000000)，溶于氯仿（1:40）。,
