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1、Why Are We Here ?,“The future belongs to those who see possibilities before they become obvious.”John Sculley“未来属于那些有远见卓识的人”John Sculley（前苹果计算机公司总裁）,徐希平 美国伊利诺伊大学公共卫生学院 深圳大学生物医药研究所 2010年7月31日,H型高血压的药物基因组学 研究进展,内容提要,H型高血压对于我国脑卒中预防策略改进的重大意义 个体化医学研究进展 MTHFR与脑卒中风险预测 MTHFR，同型半胱氨酸(Hcy)与脑卒中发生风险 降低Hcy，预防脑卒中的
2、个体化医学证据 控制H型高血压是防治我国脑卒中高发的科学策略,Challenge of Rising U.S. Health Expenditures Biomedical Research Must Deliver,8%,10%,12%,14%,16%,18%,20%,2015,2012,2009,2006,2003,2000,1997,1994,1991,1988,1985,1982,National Health Expenditures as a Percent of GDP,1980,Actual Projected,Source: http:/new.cms.hhs.gov/Nat
3、ionalHealthExpendData/downloads/nheprojections2004-2014.pdf,Percent of U.S. GDP,$4.1 trillion,NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.,SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System.,Chartbook,Health, United States, 2008,冠心病和脑卒中的死亡
4、率趋势及 中美比较,Stroke,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,Year,10,000,100,10,Deathsper100,000population(logscale),Heart disease,1985,1990,1995,2000,2005,Year,150,100,0,Mortality(1/100000),50,USA,Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007),Stroke,CHD,138,54,211.1,46
5、.6,China,有效控制“H型”高血压-预防卒中新思路 胡大一，徐希平 (中华内科杂志2008；vol.47;No.12),伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者定义为”H型”高血压。 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension.,我国高血压患者75%伴有HCY增高 叶酸缺乏率：60%,91%,63%,75%,中华内科杂志2008；vol.47;No.12北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618,中
6、国南方人群平均血浆叶酸水平为8.9 nmol/L；北方人群平均血浆叶酸水平为6.1 nmol/L，定义低于11 nmol/L为低叶酸水平2，中国人群低叶酸率估计至少在60%以上。提示叶酸缺乏可能是我国人群普遍存在的健康问题。 作为对比，美国人群叶酸水平为27.0 nmol/L，缺乏率为0.6%3。,北京大学学报2004，36(2):210-14； Ann Intern Med. 1999 7;131:331-9； Am J Clin Nutr 2007;86:71827.,疗效好,疗效不好或无疗效,毒副反应,药物反应的个体差异,相同药物治疗的一组人群,Often Unpredictable!,
7、基因? 环境?,药物不良反应,药物基因组学,We wouldnt think of buying shoes in a single size 我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋,So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine? 那为什么我们就满足于千人一方呢？,Analysis of VKORC1 and CYP2C9 reveal variable warfarin dose response 对两基因位点的分析揭示出华法林药效差异,Needs low-dose,Needs high-dose,Slow P450 m
8、etabolizers,Variants at these two genes account for 60% of variability in therapeutic dose 两个基因的变异贡献于华法林治疗剂量差异的60% Prospective trials now underway 前瞻性临床试验仍在进行 FDA has added information about genetics to label 药品将贴上遗传学信息标签,Rieder, M. et al. NEJM 352: 2285-2293, 2005,Cystic fibrosis,Adult onset diabet
9、es,AIDS,所有疾病都有遗传的成分,同型半胱氨酸代谢通路,MTHFR,VB2,5,10 甲基四氢叶酸,Betaine,同型半胱氨酸,蛋氨酸,MTR,5 甲基四氢叶酸,四氢叶酸,VB12,VB6,SAM,SAH,BHMT,Dimethylglycine,MTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体内同型半胱氨酸的水平； MTHFR C677T位点的遗传变异属于常染色体隐性突变，带有677TT基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平,C677T,D919G,CC,CT,TT,中国高血压患者MTHFR基因C677T TT型分布 （北京，上海，南京，西
10、安，沈阳，哈尔滨）,我国高血压病人MTHFR基因C677T TT型频率（%）,60 50 40 30 20 10 0,我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一,24.5,50.4,25.1,核酸核糖体,细胞,碱基对,MTHFR研究在病因学的证据科学性上 和随机临床试验类似 TT和CC基因型之间血浆Hcy水平的差异完全由随机分配的遗传变异所致，在其他因素上无差异,MTHFR C677T 基因型 与同型半胱氨酸（Hcy）水平,Huo et al. 2009 (paper under review),高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍,Lancet 2005; 365: 2
11、2432,荟萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40),我国研究荟萃分析同样表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84),Cerebrovasc Dis 2008;26:4862,MTHFR基因型、血浆Hcy水平与脑卒中风险的剂量反应图,BMJ 2006;333;1114-1117,中间水平： Hcy每增加3mol/l-卒中风险增加33% （95%CI： -25% - 119%） 高水平： Hcy每增加3mol/l-卒中风险增加36% （95%
12、CI： 16% - 64%),或者：Hcy每增加3.1mol/l-卒中风险增加37%,25%(8% to 38%),24%(15% to 33%),16%(11% to 20%),0.84(0.80 to 0.89),0.76(0.67to 0.85),同型半胱氨酸降低3mol / L,BMJ,2002,325:1202-1206,多项大型流行病学研究荟萃分析： Hcy降低3mol/L，脑卒中风险降低24% (95%CI:15%-33%),谷物中叶酸强化研究,强制执行叶酸强化的国家 美国、加拿大1998年开始 无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照 英格兰、威尔士 美国卒中死亡率 199
13、0 1997年 每年下降0.3； 1999 2002年 每年下降2.9 加拿大卒中死亡率 1990 1997年 每年下降1.0； 1999 2002年 每年下降5.4 英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化降低Hcy，降低脑卒中死亡,Circulation. 2006;113:1335-1343.,荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效,Lancet 2007; 369: 1876-82,试验流行病学研究验证了观察流行病学结果 叶酸降Hcy幅度可预测其对脑卒中的预防效果,流行病学研究荟萃分析结果 Hcy降低3 mol/l，脑卒中风险降低24% 美国/加拿大食物强化叶酸研究非叶酸强化人群临床
14、试验荟萃分析 5项研究，11,337名实验对象 Hcy下降3.3mol/l，预测脑卒中下降26%，实际下降25%,JAMA. 2002;288:2015-2022. N Engl J Med 2006;354. Circulation. 2006;113:1335-1343,Table 1. Risk Estimates of CVD and stroke for Folic Acid Intervention vs. Control In Pooled and Stratified Analysis by Factors in Populations with no Folic Acid F
15、ortification (Paper under review),降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略,不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同 降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%,BMJ 2003;326;1419,H型高血压药物基因组学研究 一、探索研究,研究对象：高血压病人； 随机分组：患者随机分为3组（依那普利组，依那普利叶酸片10.4组，依那普利叶酸片10.8组） 降压和/或降低Hcy作为主要疗效指标 采用MTHFR C677T基因型作为分层变量,Huo et al. 2010 (paper under review),依那普利叶酸片(10/0.8)降低Hcy水平较单用依那普利
16、增加3.1 mol/l，预计降低脑卒中发生风险增加25%,3318例受试者， 治疗组：每日叶酸800gVB6 6mgVB1218 g其他维生素多种金属元素 对照组：安慰剂 随访 6年,Am J Epidemiol. 1996;143:658,我国林县RCT研究结果,37%,治疗组脑血管疾病死亡减少37%；95%CI：+7% - 63%,MTHFR基因组研究：Hcy每增加3mol/l-卒中风险增加36% （95%CI：16% - 64%),BMJ 2006;333;1114-1117,Hcy每增加3.1mol/l-卒中风险增加37%,依那普利叶酸片降低Hcy的疗效在TT基因型病 人最高，杂合型次之，CC野生型最差,
