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1、肿瘤的生物化学诊断,临床生物化学检验,第一节 肿瘤与肿瘤标志物的概念,一、肿瘤的发生与发生的生化机制（一）肿瘤的发生与分类 （二）肿瘤发生的生化机制 1外源性致癌物质 2致癌物的主要致癌机制,二、肿瘤生化标志物及分类,（一）肿瘤标志物的定义,指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和（或）升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质。,（二）理想肿瘤标志物的特征,（三）肿瘤标志物的分类,第二节 肿瘤标志物的临床应用,一、肿瘤的筛查 二、肿瘤的预后判断 三、肿瘤的疗效监测 四、常用肿瘤标志物的联合应用,第三节 常见肿瘤标志物及其临床意义,一、胚胎性抗原
2、肿瘤标志物,（一）甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP),AFP在胎儿期分别由卵黄囊和胎肝合成，可细分为卵黄囊型和肝型。,80肝癌AFP升高，大约一半的肝癌可测到高浓度的AFP。AFP浓度和肝癌大小有关。,AFP和hCG结合还用于为精原细胞瘤分型和分期。,（二）癌胚抗原(carcinoecmbryonic antigen，CEA),直肠癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、尿道癌、卵巢癌病人CEA升高。,CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。,二、糖类抗原肿瘤标志物,三、激素肿瘤标志物,正位激素(cutopic hormone)内分泌腺肿瘤时，恶
3、性肿瘤所产生和分泌的激素。 异位激素（ectopic hormone）指在正常情况下不能生成激素的细胞，转化为肿瘤细胞后所产生的激素、或者是哪些能产生激素的细胞癌变后，分泌出的是其它激素细胞所产生的激素。,（一）降 钙 素(calcitonin，CT),甲状腺髓样癌、肺癌病人常见 CT升高。,（二）人绒毛膜促性腺激素,(humam chorionic gonadotropin，hCG),滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌、精原细胞睾丸癌、乳腺癌等恶性肿瘤时升高。,每个滋养叶癌细胞每天能分泌hCG10-5-10-6国际单位，可根据hCG的值来推算绒毛膜上皮癌细胞在治疗后的残余数量。,（三）儿茶酚胺类物质
4、(catecholamines，CA),小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃肠道癌症病人可见大分子量的ACTH增加。,（四）激素受体,雌激素受体和孕酮受体巳为乳腺癌诊治的常规项目，乳腺癌转移病人如果两种受体均阳性，内分泌治疗有效率较高。,四、酶类肿瘤标志物,（一）前列腺特异抗原,(prostate specific antigen，PSA),1早期发现前列腺癌,血清中f-PSAt-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别要点，比值0.15时前列腺癌的可能性大。临床大都应用血清中f-PSAt-PSA比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤。,2临床分期和预后判断,PSA50ugL，绝大部分病人伴有癌症
5、浸润和转移，PSA小于20ugL者很少有骨转移，小于10ugL基本没有转移。,3监测前列腺癌的复发,PSA0.5ugL，其复发率远高于PSA0.5ugL者。,（二）神经元特异性烯醇化酶,(neuron specific enolase，NSE),烯醇化酶是催化糖原酵解途径中甘油分解的最后的酶，由三个亚基、和组成五种形式的同工酶。亚基同工酶存在于神经原和神经内分泌组织，称为NSE。亚基同工酶定位于胶质细胞，称为非神经原特异性烯醇化酶（NNE）。,NSE是神经母细胞瘤的标志物，也是小细胞肺癌的标志物。,（四）-谷氨酰转肽酶,(-Glutamic-transpeptidase，-GT),用聚丙烯酰胺
6、电泳可从血清中分离出十二条区带，正常人以I带为主，胎肝和肝癌中的-GT以为主，临床-GT多用于AFP阴性的肝癌辅助诊断。,（三）-L-岩藻糖苷酶,五、蛋白类肿瘤标志物,（一）角 蛋 白(cytokeratin，CK),已知的角蛋白有20多种，分子量40-70kD，肿瘤细胞中最丰富的是CKl8和CKl9，细胞分解后释放至血中。,Cyfra 21-l，是角蛋白CKl9的一种，对肺癌特别非小细胞肺癌(NSCLC)有较高诊断价值，诊断鳞形细胞癌、腺癌、大细胞癌的阳性率也较高。,（二）组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原（TPA、TPS),TPA类的升高表明细胞处于增殖转化期，被看做是细胞增殖的标志。是一早
7、期出现的敏感的肿瘤标志物，但特异性较低。,主要应用于鉴别诊断胆管癌(TPA升高)和肝细胞癌(TPA不升高)；和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移。,（三）鳞状细胞癌抗原,在子宫颈癌、肺癌(非小细胞肺癌)、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCA升高。升高程度和肿瘤的恶性程度密切相关。,（四）铁 蛋 白(ferritin),由24个亚基组成。其亚基分成H和L两类。,胎儿组织和癌组织中以H型为主，霍奇金病、白血病、肝癌、胰腺癌、乳腺癌铁蛋白可升高。,(squamous cell carcinoma antigen，SCCA),六、基因肿
8、瘤标志物,癌基因是指在自然或实验条件下，具有潜在的诱导细胞恶性转化的基因。,机体中有一类对正常细胞增殖起负调节作用的基因称为抑癌基因。当这类基因丢失、失活或变异时，往往会促使细胞失控而呈恶性生长。,癌基因的激活实质是基因的结构异常或表达异常，激活方式主要有：1、基因突变，2、染色体重排，3、基因扩增。,抑癌基因的失活表现为两种可能：一是抑癌基因的缺失或突变，二是抑癌基因产物失活。,（一）ras基因蛋白,ras基因家族与肿瘤的关系：H-ras基因乳腺癌、胃癌、膀胱癌；K-ras基因结直肠癌、肺癌、胰腺癌；N-ras基因髓性白血病。,（二）myc基因蛋白,myc基因家族与肿瘤的关系：N-myc基因神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤；c-myc基因乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌；L-myc基因小细胞癌。,（三）erbB-2基因蛋白,多见于乳腺癌、卵巢癌和胃肠道肿瘤。在乳癌诊断中特别有价值，它和肿瘤的大小、雌激素受体、孕酮受体一样可判断病人的预后。,（四）p53抑癌基因蛋白,p53基因的点突变常见第175，248，273位的碱基对变异，不同种类肿瘤其突变类型不同，而在肝癌细胞中p53基因第249位的碱基对由鸟嘌呤变成胸腺嘧啶。,（五）循环DNA,第四节 肿瘤标志物检测的影响因素,一、方法学评价和质量控制 （一）方法学评价 （二）质量控制 二、肿瘤标志物的临床判断值,
