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1、糖尿病非胰岛素治疗,治疗 2 型糖尿病的科学基础,目 录,2,2型糖尿病的主要病理生理缺陷,3,2型糖尿病是进展性疾病 西方人群,年,血糖(mmol/L),相对功能,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,2.8,5.6,8.3,11.1,14,17,19,胰岛素抵抗,胰岛素水平,空腹血糖,餐后血糖,糖尿病前期 代谢综合症,0,50,100,150,200,250,-15,肠促胰素水平,4,2型糖尿病是进展性疾病 亚洲人群,肠促胰岛素水平,胰岛素抵抗,- 细胞功能,胰岛素水平较低,诊断时 GLP - 1 正常水平,受损的 细胞,5,随着病程进展需要进行药物干预,2型糖尿病进程 的风
2、险因素,糖代谢参数,时间,糖尿病前期,糖尿病,血糖,药物治疗需求,糖尿病并发症,体重,心血管风险,低血糖风险,细胞功能,诊断糖尿病,6,糖尿病理想的口服药物,7,糖尿病治疗药物学上的里程碑,8,口服降糖药体内主要的作用靶点,胰岛素抵抗,二甲双胍,胰岛素分泌,磺脲类,胰岛素抵抗,TZDs,胰腺,肝脏,肝脏,肌肉，脂肪,DPP-4抑制剂,胰岛素分泌 葡萄糖摄取 胰高糖素 葡萄糖生成,胰腺,肌肉，脂肪,肌肉，肝脏,肠促胰岛激素 GLP-1GIP,9,目 录,10,2型糖尿病降糖药物的作用机制,DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平,11,口服降糖药的分类,12
3、,13,生活方式干预,生活方式干预,一线药物治疗,二甲双胍,-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂,二线药物治疗,胰岛素促分泌剂 或-糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂,磺脲类胰岛素促泌剂,1971 格列吡嗪,1979格列齐特,1995亚莫利,1969 格列苯脲,1975 格列喹酮,1954 甲苯磺丁脲,磺脲类药物发展史,亚莫利特点,亚莫利独特的结合位点，与传统磺脲类不同,与众不同的双重作用机制,GREAT研究,HbA1C 下降 2.5%,基线,治疗16周后(n=195例新诊断T2DM患者),一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究 评估亚莫利作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗
4、的疗效和安全性 研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者,2011年4月 第六届湘雅国际糖尿病免疫学论坛大会壁报交流,亚莫利单药起始治疗强效降糖，全面降低T2DM 患者血糖三大指标,随机双盲、平行对照、多中心的研究 纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者 随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年 结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低,在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究 血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者 严重低血糖：血糖2.8mmol/L
5、，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素 结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲,Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9 Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.,亚莫利单药治疗的低血糖风险小于传统磺脲类,与基线比较：*p0.0001, *p0.05, #p4mg/d治疗1.5年,Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2003;61:13-9.
6、,亚莫利对体重影响小,起始剂量,1-2周,1-2周,1-2周,*,*,*,1-2周,*,* 可根据血糖监测结果调整剂量,* 最大日治疗剂量为6mg优化剂量为4mg/天,亚莫利的优化治疗方案,n=2702,Pan c,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-45,二甲双胍+磺脲类是我国最常用的OAD联合方案,一项多中心、随机双盲、双模拟的研究，比较了亚莫利与二甲双胍联合治疗与单用二甲双胍治疗的疗效和安全性 研究纳入372例二甲双胍单药治疗控制血糖不佳(FPG 7.8-13.9mmol/L)的2型糖尿病患者随机接受二甲双胍安慰剂(75例)、亚莫利安慰剂(
7、150例)或亚莫利二甲双胍(147例)治疗，共20周,亚莫利 1-6mg qd + 二甲双胍 850mg tid,二甲双胍 850mg tid +安慰剂,*两组相比：P 0.001,Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34,联合二甲双胍，亚莫利降糖效果更显著,24,双胍类药物作用机制,25,可有效和持续的治疗 可降低心血管事件 (CV) 发生风险 (UKPDS) 可适度减轻体重和改善血脂 多年的经验 花费较低 联合治疗也有效有多种组合片剂 可能降低癌症发生风险,Kahn et al., NEJM 2006; 355:2
8、427-2443 UKPDS Study Group, The Lancet 1998; 352:854-865 Currie et al. Diabetologia. 2009;52:17661777,ADA/EASD指南和中国2型糖尿病指南（2010版）均推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线选择之一。,原因,降糖外的额外获益,二甲双胍指南推荐的一线选择之一,FPG 的变化 (mmol/L),-4.4,-2.2,-2.2,-1.1,0,二甲双胍的剂量效应,28,作用机制 关闭细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌 作用特点 作用快而短暂（24小时内），快速降低餐后血糖 种类 瑞格列奈苯甲酸衍
9、生物 那格列奈氨基酸衍生物,格列奈类：胰岛素促泌剂,格列奈类主要促进第一时相（早时相）胰岛素分泌,洪洁,宁光等，中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,格列奈类 vs 磺脲类,瑞格列奈片 格列吡嗪速释片 格列吡嗪控释片 格列本脲 安慰剂,31,-糖苷酶抑制剂的作用机理,寡糖或双糖,多糖,单糖,32,糖苷酶抑制剂,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,糖,正常糖吸收的模式,服用糖苷酶抑制剂后 糖吸收延迟的模式,34,PPARg,细胞核内,TZ
10、D,肌肉增加葡萄糖摄取及处理,胰腺改善 细胞功能,Simonson and Kendall Curr Opin Endocrinol Diabetes 2006; 13:162170,噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,对充血性心力衰竭的黑框警告观察患者的迅速增加的体重， 水肿，呼吸困难周围水肿 临床试验中 2-7 的受试者女性和男性骨折风险增加手、腕、臀部,Grey et al., J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:13051310 Meier et al., Arch Intern Med 2008; 168:820-825,罗格列酮已在欧盟撤市，美国和中国目前使用严
11、格受限,噻唑烷二酮类不良反应和安全性,37,GLP-1在人体中作用,刺激胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,减缓胃排空,改善胰岛素敏感性,减少食物摄取,摄取食物,长期影响： 动物实验证明，促进细胞增殖和维持细胞功能,38,肠促胰岛激素 调节胰岛素和胰高血糖素水平,注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,39,以肠促胰岛激素为基础的治疗 作用机制,肠道 GLP-1 释放,无活性 GLP-1 (9-36),进餐,活性 GLP-1 (7-36),DPP-4酶 抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 类似物,40,DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,DPP-4抑
12、制剂是新型降糖药物,GLP-1,DPP-4,GLP-1无活性产物,DPP-4抑制剂,41,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,42,单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重 在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量,DPP-4抑制剂使用注意,43,目 录,44,Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient centered approach. Diabetes Care. 2012;35:1364-78,ADA/EASD指南,UKPDS研究显示联合用药的必要性,已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化,结论： 单一药物治疗效差，逐年减退 早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,46,当一种口服药物不能很好控制血糖时应及时采用口服药物的联合治疗 首选二甲双胍+胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 备选其他口服药间联合治疗 同类药物不能联合 磺脲类与格列奈类不能联合,口服药物联合应用的基础和目的,47,
