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1、第三章：淋巴细胞库的发育 (The development of lymphocyte repertoires),第一节：B淋巴细胞的发育 第二节：T淋巴细胞的发育,HSC是存在于造血组织中的一群原始造血细胞。具有自我分化与增值的特点，是各种血细胞的共同祖先，也称多能干细胞（ Pluripotent hematopoietic stem cell ，PSC）。所有的血细胞,包括参与特异性免疫的淋巴细胞,都是由骨髓内的多能干细胞发育、分化而来的。,造血干细胞： (hematopoietic stem cell ，HSC),Blood,Serum or Plasma,Leukocytes, Pla
2、telets and RBC,Serum Proteins,Mononuclear Cells,Polymorphonuclear leukocytes (or Granulocytes),Immunoglobulins Complement Clotting factors Many others,Neutrophils Eosinophils Basophils,Lymphocytes (T cells, B cells & NK cells) Monocytes,血液的成分,免疫细胞的产生,platelets,megakaryocyte,eosinophil,neutrophil,bas
3、ophil,mast cell,common myeloid progenitor,monocyte,macrophage,Natural Killer cell,plasma cell,B Lymphocyte,T Lymphocyte,common lymphoid progenitor,Pluripotent hematopoietic stem cell,第一节：B淋巴细胞的发育 （ The development of B lymphocytes）,鸟类的法氏囊(bursa of fabricius)是B细胞分化的场所。哺乳动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓
4、，出生后则在骨髓内分化成熟。,6,一、B细胞发育的二个时期:,非抗原依赖期：B细胞分化在中枢免疫器官（骨髓）内进行。不依赖于抗原，但依赖于骨髓基质细胞。 抗原依赖期：B细胞分化在周围免疫器官内进行，成熟B细胞受抗原刺激后，继续分化为浆细胞。,7,B细胞发育的二个时期：,8,(一)非抗原依赖期：,四个阶段：(1)祖B细胞（pro-B）阶段(2)前B细胞（pre-B）阶段(3)不成熟（immature） B细胞阶段(4)成熟（mature） B细胞阶段,9,1、(始)祖B细胞（pro-B）阶段：,发生于人胚胎的第9周 ，小鼠胚胎的第14天。Stem cell Early Pro-B cell La
5、te Pro-B cell ,DHJH基因重排，无smIg表达,VHDJH基因重排，无smIg表达， CD19+,10,2、前B细胞（pre-B）阶段：,Late Pro-B cell Large Pre-B cell Small Pre-B cell ,终止H链基因重排，无smIg表达，但部分Pre-B cell 受体(链)在细胞表面表达,VLJL重排，Pre-B cell 受体(链)在细胞表面表达，同时有MHC-II表达，CD19+、20+,11,3、不成熟(immature)B细胞阶段：,Small Pre-B cell immature B cell,L链重排完成，smIgM，MHC-
6、II类分子表达量增多，CD19 + 、CD20 + ， CD21 +,smIgM同自身抗原结合可产生抑制信号，使B细胞处于无功能抑制状态，产生自身耐受。未与自身抗原结合的发育为Mature B cell,12,B细胞发育的不同阶段：,13,4、成熟（mature）B细胞阶段：,immature B cellMature B cell ,表达smIgM、 smIgD， CD19 + 、CD20 + ， CD21 +,具有接受抗原的刺激并发生增殖分化的能力，是抗体产生的源泉细胞；其中部分可成为记忆性B细胞,又称为幼稚B细胞 (Nave B cell),14,(二)抗原依赖期：,幼稚B细胞释放至周围
7、淋巴组织，构成B细胞库，经抗原刺激后，可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞，即抗原依赖的分化阶段。,15,B细胞的发育,16,B细胞发育的部位,17,细胞周期与B细胞的激活：,18,二、骨髓基质细胞(stromal cell)的作用：,(一)骨髓基质细胞：,包括： 巨嗜细胞 血管内皮细胞 前脂肪细胞 脂肪细胞 纤维母细胞 细胞外基质等等,19,HSC的发育需要骨髓基质细胞：,20,(二)骨髓基质细胞的作用：,1、连接作用：通过stromal cell上的细胞粘附分子(CAMs)与发育中的B细胞上的配基反应，使两者粘附在一起。 2、提供生长因子：如干细胞因子(SCF)等。,21,基本过程：,(1)
8、stem cell和early pro-Bcell通过其表面的配基（整合素）与stromal cell表面的CAMs结合。(2)这一结合启动了early pro-Bcell表面的络氨酸激酶受体与stromal cell上的SCF结合。(3)激酶被激活，导致early pro-Bcell分化成late pro-Bcell和pre-Bcell。(4) stromal cell分泌细胞因子IL-7，被late pro-Bcell和pre-Bcell识别。(5) pre-Bcell发育为immature Bcell。,22,三、 B细胞的选择：,1、与自身抗原结合：(1) immature Bcell
9、与多价的自身抗原结合后，被克隆删除(clonal deletion)，导致细胞程序性死亡(apoptosis)。(2) immature Bcell与可溶的(低价)自身抗原结合后，迁移到外周，产生无反应的Bcell。 2、不与自身抗原结合：immature Bcell迁移到外周，发育为mature Bcell。,23,四、 B细胞的动态变化：,当mature Bcell进入外周时：一部分不进入淋巴小泡，不能与抗原结合，只能存活3天左右，称short-lived Bcell。一部分进入淋巴小泡，可被抗原结合，可存活38周，称long-lived Bcell。,24,第二节：T淋巴细胞的发育 （
10、The development of T lymphocytes）,T细胞是在骨髓内产生，在胸腺内分化成熟的。 T细胞分化的成熟要经过迁移和繁殖、分化和选择的过程。在机体的T细胞库中，除具有不同抗原特异性外，还有两个基本特点：(1) T细胞识别抗原受到自身MHC分子的限制。(2)成熟T细胞库是自我耐受的，即：它不能单独识别自身MHC分子以及和自身MHC分子结合的自身抗原。,25,一、T细胞发育的三个阶段:,（一）早期胸腺细胞阶段：双阴性细胞阶段( double negative ，DN) （二）不成熟胸腺细胞阶段 ：双阳性细胞阶段(double positive，DP) （三）成熟T细胞阶段
11、：单阳性细胞阶段(single positive，SP),26,（一）早期T细胞发育阶段： 双阴性细胞阶段( DN),Stem cell double negative thymocytes cells,TCR， CD4， CD8但出现一些细胞表面分子，如CD2、CD5及CD7TCR、chain基因重组,27,（二）不成熟胸腺细胞阶段 ： 双阳性细胞阶段(DP),Double negative thymocytes 少数表达:CD3+(1-5%) Large active double positive thymocytes Small resting double positive thym
12、ocytes,表达PT:+,CD3, CD4+,CD8+,表达:+,CD3, CD4+,CD8+,28,（三）成熟T细胞阶段 ： 单阳性细胞阶段(SP),Small resting double positive thymocytes负选择( 95%) 正选择(5%) 克隆删除，细胞程序性死亡 Small resting single positive thymocytes 进入外周淋巴系统,表达CD4+8或CD48,29,T细胞发育的几个主要阶段,30,二、CD3、CD4、CD8：,1、成熟T細胞亚群（subset）：（1）CD4+ T cell subset：与MHC class II分子
13、识别的T细胞群。（2）CD8+T cell subset：与MHC class I分子识别的T细胞群。,31,2、CD3：与TCR形成复合体(T-cell receptor complex)。3、 CD4， CD8： （1）做为TCR的共受体(co-receptor)。 （2）作为粘附分子(adhesion molecules)协助T细胞与抗原呈递细胞紧密连接。 （3）在T细胞内部传递信号(signal transducers)。,32,CD4与CD8：,33,CD4的作用：,34,三、T细胞的选择：,T细胞发育过程中CD4+CD8+ T细胞可通过正选择（positive selection）
14、和负选择（negative selection）作用而分化出具单一表面分子（CD4+8或CD48）的T细胞（single positive T cells）。,35,1、正选择（positive selection）：,又称“阳性选择”或“胸腺教育”(thymic education)。T细胞利用胸腺表皮细胞做为其APC，除去亲和性太高或太低的T细胞群，留下中度亲合力之T细胞群。此步骤称T cells的“自身MHC限制”。即：与自身MHC:自身肽复合体识别（中度亲合力）的胸腺细胞可以成熟。,36,2、负选择（negative selection）,又称“阴性选择”。经过正选择作用的T细胞群，对自体抗原 有专一性识别者会再度被删除，此即为负选择 作用。此步骤称T cells的“自身MHC耐受”。即：识别自身MHC:自身肽复合体的胸腺细胞被克隆删除。,37,正选择与负选择：,38,T细胞发育的部位,39,小结：,1、B淋巴细胞的发育：两个阶段，四个时期 2、骨髓基质细胞的作用，B细胞的选择与动态变化 3、T细胞的发育：三个阶段 4、T细胞的选择 5、CD3、CD4、CD8,
