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1、2018/9/21,1,第三十五章 肾上腺皮质激素类药物,一. 肾上腺皮质激素 二. 糖皮质激素的生理效应 三. 糖皮质激素的药理作用 四. 糖皮质激素的临床应用 五.糖皮质激素的不良反应 六.糖皮质激素的用法,2018/9/21,2,一. 肾上腺皮质激素,盐皮质激素，人主要为醛固酮,糖皮质激素，包括氢化可的松、可的松,性激素,肾上腺皮质所分泌 的激素的总称,2018/9/21,3,2018/9/21,4,2018/9/21,5,反馈调节通路,正反馈调节CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH；ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；肾上腺皮质激素发挥外周作用负反馈调节长负反
2、馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放,2018/9/21,6,皮质调节系统 下丘脑-垂体前叶-肾上腺,2018/9/21,7,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素的基本结构为甾核。必需基团：C3的酮基、C20的羰基及C 4-5的双键,2018/9/21,8,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,2018/9/21,9,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,如：地塞米松、氟氢松,盐皮质激素:C17上无-OH；C11上无=O,或
3、有O与C18相联；,2018/9/21,10,二、体内过程,口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后12h血药浓度可达高峰。一次给药作用持续812h。 氢化可的松在血浆中有90%以上与血浆蛋白结合，其中80%与CBG结合；10%与白蛋白结合。 在肝内代谢失活。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性 。 代谢产物经尿排出。,肝功障碍者不宜应用可的松和泼尼松， 需应用氢化可的松和泼尼松龙,雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多,2018/9/21,11,制剂按作用时间的长短分类（表35-1）
4、短效类（半效期12小时）中效类（半效期1236小时）长效类（半效期36小时）,2018/9/21,12,二. 糖皮质激素的生理效应,在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响体内正常的物质代谢过程，是维持自身稳定的重要物质； 超生理剂量时, 除影响物质的代谢外，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。,糖皮质激素对物质代谢的作用,1. 糖代谢 2. 蛋白质代谢 3. 脂肪代谢 4. 水和电解质代谢,在超生理剂量下被放大，导致某些不良反应,2018/9/21,13,1. 糖代谢： 增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为： 促进糖原异生； 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程； 减少机体组织对葡萄糖的利用。
5、过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。,2018/9/21,14,2. 蛋白质代谢： 促进淋巴和皮肤等组织的蛋白质分解，抑制其合成。(苯丙酸诺龙) 久用糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。,2018/9/21,15,3. 脂肪代谢： 能加速脂肪的分解，抑制其合成。 长期使用，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素的作用有关。,2018/9/21,16,4. 水和电解质代谢： 弱的盐皮质激素作用，潴钠排钾 增加肾小球滤过率 拮抗抗利尿素
6、促进肾脏排出钙、磷,利尿,长期应用,骨质脱钙,五调节:血糖,血Na ,尿,血容量,血K,5. 核酸代谢：诱导合成特殊mRNA表达,抑制 细胞膜功能蛋白质,抑制葡萄糖,氨基酸摄取,2018/9/21,17,6. 允许作用 (permissive action)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,2018/9/21,18,三. 糖皮质激素的药理作用,1. 抗炎作用 2. 免疫抑制作用 3. 抗内毒素作用 4. 抗休克作用 5. 对血液成分的影响 6. 中枢作用,四抗三多一少,2018/9/21,19,
7、1. 抗炎作用,炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫,感染等）产生的一种防御反应，可有多种表现。 超生理剂量的糖皮质激素具有强大的抗炎作用，其特点为：1、对各种原因所致炎症均有强大的抗炎作用2、对炎症的不同阶段,2018/9/21,20,抗炎机理(基因效应),对急性炎症的抑制作用,1)、抑制炎性介质的产生与释放。,诱导脂皮素的合成，从而抑制PLA2的活性，减少PGs、LTs的生成；稳定肥大细胞膜，减少组胺、 5-HT、多种蛋白酶等炎性介质的释放,2)、抑制细胞因子的产生与释放。,如IL-1、IL-6、TNF、IFN等，这些细胞因子对中性粒细胞、巨噬细胞具有趋化和活化作用,3)、降低毛细
8、血管的通透性,诱导血管皮素的生成；抑制M中NOS活性,血管皮素可降低血管内皮细胞的通透性,促进NO的合成， NO可使血管内皮细胞的通透性升高,2018/9/21,21,对慢性炎症的抑制作用,抑制结缔组织增生,抑制成纤维细胞DNA的合成 减少胶原和粘多糖的合成 减少毛细血管的增生 从而抑制肉芽组织的生成,4).诱导炎症细胞调亡:GR依赖性. 基因效应及非基因效应(快速效应),2018/9/21,22,其抗炎作用的利弊分析 对急性炎症：利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。弊：降低了机体的防御机能，可导致炎症的扩散。,对慢性炎症：利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。弊：可延缓伤口的愈合。,2018
9、/9/21,23,800个氨基酸,DNA结合区,激素结合功能区,转录基因活化,基因效应,2018/9/21,24,GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应,2018/9/21,25,GR受体激活后的反应,GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成,2018/9/21,26,2018/9/21
10、,27,糖皮质激素对基因转录的影响,2018/9/21,28,2. 免疫抑制作用与抗过敏作用,抑制淋巴细胞的物质代谢,生物合成,干扰抗原引起的淋巴组织分裂增殖 阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核和巨噬细胞的聚集。 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 诱导淋巴细胞DNA 降解(淋巴组织) 诱导淋巴细胞凋亡(CD4CD8双阳性未成熟淋巴细胞和B淋巴细胞) 抑制核转录因子NF-kB活性,抑制炎性细胞因子生成,2018/9/21,29,3. 抗内毒素作用,细菌内毒素可致人体高热、乏力、食欲减退等中毒症状。,糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。,但是，并不能中和内毒素；也不能保护机体免
11、受外毒素的损伤。,机理： 1、稳定溶酶体膜，减少内热原释放 2、降低体温中枢对内热原的敏感性,2018/9/21,30,4. 抗休克作用,机理： 加强心肌收缩力，使心输出量增多； 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使痉挛血管扩张，改善微循环； 稳定溶酶体膜, 减少心肌抑制因子所致的心肌收缩无力与内脏血管收缩。 与其抗炎、抗内毒素、免疫抑制作用有关。,2018/9/21,31,5. 对血液成分的影响(三多一少),使白细胞，但却抑制其游走、吞噬及消化功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。 使红细胞和血红蛋白含量、 血小板及纤维蛋白原浓度，凝血时间。 使淋巴细胞。,2018/9/21,32,能
12、影响情绪、行为并能提高CNS的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常和癫痫发作。,6. 中枢作用,2018/9/21,33,四. 糖皮质激素的临床应用,替代疗法 严重感染 自身免疫性疾病和过敏性疾病 休克 血液病 局部应用 预防炎症的后遗症,2018/9/21,34,1. 替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退症等。,2. 严重感染 细菌感染原则上限于严重感染并伴有明显毒血症者，如中毒性菌痢，暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、严重伤寒、急性肺结核、猩红热及败血症等。应用糖皮质激素的目的：在于消除对机体有害的炎症反应和免疫反应，迅速缓解症状，防
13、止脑、心等重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。注意：要合用有效、足量的抗菌药物。,2018/9/21,35,病毒感染真菌感染()预防炎症的后遗症： 如结核性脑膜炎、心包炎、创伤性关节炎、虹膜睫状体炎等。,一般不用,严重的感染（病毒性脑炎、急性及亚急性肝坏死等）可用以缓解症状，抑制炎症的病理损害。,禁用,2018/9/21,36,3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病,自身免疫性疾病：如风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、自身免疫性溶血性贫血等，可适当选用糖皮质激素治疗。糖皮质激素具有免疫抑制作用，但只能有缓解症状的作用，停药后易复发。（综合疗法）,2018/
14、9/21,37,过敏性疾病：如血清病、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、剥脱性皮炎顽固性重症支气管哮喘、顽固性荨麻疹、湿疹、严重输血反应、血管神经性水肿、过敏性血小板减少性紫癜等。 肾上腺素受体激动药和抗组胺药激素辅助 移植排斥反应：免疫抑制药合用(环孢霉素),2018/9/21,38,4. 休克 适用于各种休克，有助于病人渡过危险期。 感染中毒性休克：须与抗生素同用； 过敏性休克：糖皮质激素是次选药可与首选药肾上腺素合用。 心源性休克： 低血容量性休克：超大剂量,2018/9/21,39,5.血液病急性淋巴细胞性白血病（抗肿瘤药合用）、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等。停药后易
15、复发。 6. 局部应用如接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等，以及视网膜炎和视神经炎（严重者应全身用药）等。,2018/9/21,40,五. 不良反应,长期大量应用所引起的不良反应,类肾上腺皮质功能亢进综合症,诱发或加重感染,诱发或加重消化性溃疡,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等。,中枢神经系统反应: 惊厥、癫痫、精神失常,心血管系统并发症:高血压和动脉粥样硬化。,对早孕妇可致畸胎、新生儿肾上腺皮质功能低下,满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、低血钾、高血压、高血糖、糖尿、骨质疏松、肌肉萎缩等。,一进一退五诱发,2018/9/21,41,2018/9/21,42,2. 停药反应
16、 肾上腺皮质萎缩和机能不全 长时间大剂量糖皮质激素的应用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生负反馈抑制，导致肾上腺皮质萎缩，自身释放糖皮质激素减少。停药后数月才能恢复。 停药过快，即可出现肾上腺机能不全,危象表现。 (恶心,呕吐,乏力,低血压,休克) 反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。,2018/9/21,43,六、禁忌症,肾上腺皮质功能亢进症,抗感染药物不能控制的细菌、真菌、病毒感染,严重的精神病、癫痫病,活动性、消化性溃疡、新近胃肠吻合术后,严重的高血压、动脉硬化,中度以上的糖尿病,骨质疏松、骨折、创伤的恢复期,妊娠早期、产褥期,角膜溃疡的早期,2018/9/21,44,七、用法及疗程,大剂量突击疗法 抢救危重感染 各种休克 中等剂量中短程疗法 严重感染 严重变态反应性疾病（剥脱性皮炎等） 一般剂量长期疗法 用于自身免疫性疾病 血液病（恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病） 顽固性哮喘等,
