白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位

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1、1,1,白三烯调节剂 在儿童哮喘治疗中的作用和地位,福建省福州儿童医院 林建琴 2015年4月,2,病例特点,男，6岁，反复咳嗽气喘2年，加重1周。干咳为主，伴气喘，晨起时易打喷嚏、鼻塞。其父有过敏性鼻炎史。病来曾在外院就诊，诊断为“哮喘”，予ICS气雾剂吸入治疗3个月，疗效不佳。体检：偏肥胖,体重27kg,无气促发绀,鼻黏膜苍白，咽部（-），两肺闻及哮鸣音，呼气相延长，心腹（-）.辅助检查：血WBC5.6109/L,N63%,E5.5%,过敏原检测 IgE(-),螨虫14iu/ml, 胸片:两肺纹增粗，肺功能FEV1实测值/预计值70%，FEV1/FVC（%）65%。,3,诊断？ 治疗？,4

2、,初部诊断：支气管哮喘、过敏性鼻炎、轻度肥胖。 处理：1.雾化吸入普米克、可必特。2. 雾吸15分钟后听诊两肺哮鸣音明显减少。 支气管哮喘进一部确诊。,5,治疗方案：急性发作期处理 雾化吸入普米克、可必特，Bid; 氨茶碱静滴st, 继氨茶碱口服q8h; 顺尔宁po, qn。 缓解期控制治疗：顺尔宁4mg ,qn, 3个月。 随访：服用顺尔宁期间患儿病情稳定，但停药后有时又有轻度咳喘。后采用一但患儿有哮喘早期苗头时服用顺尔宁3-7天，可避免哮喘发作。,6,支气管哮喘定义：是一种由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种

3、慢性炎症使易感者对多种激发因子具有气道高反应性，出现广泛但程度不一的气流受限，并引起反复发作性喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患者可经治疗缓解或自然缓解。,7,哮喘的困扰 儿童最常见的慢性疾病,哮喘,在美国，有5百万18岁以下的青少年及儿童患有哮喘,在美国，仅 1999一年就有176名小于14岁的儿童死于哮喘,在所有导致缺课的慢性疾病中占第一位,美国仅1999年，就导致约3.5 万次 15岁以下儿童就诊,约8.7万次 17岁以下儿童处方,美国仅1999年，就导致约190,000 次 15岁以下儿童住院,美国仅1999年，就导致约658,000 次15岁以下儿童

4、急诊,AAAAI. Pediatric Asthma: Promoting Best Practice University of Rochester 1999; Mannino DM et al. MMWR Surveill Summ 2002;51:113; American Lung Association. http:/www.lungusa.org/asthma/ascpedfac99.html.,8,学龄前儿童哮喘,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,76,80,84,88,92,96,00,Year,每周新发生的哮喘病例，英国 (per 100,0

5、00 of age group),04 years 514 years 15 years,National Asthma Campaign. Asthma J 2001;6(Suppl):314.,同成年人及年龄较大的儿童相比，学龄前儿童有以下特点： 哮喘发病增长最快 喘息的发病最高 每周就医次数最高 住院率： 是年长儿童的3倍 是成年人的6倍,9,与目前治疗相关的主要问题 儿童应用吸入治疗的困难,10,达到肺部的剂量 (%),23,21,21,28,0,5,10,15,20,25,30,定量吸入 装置 (n=18),定量吸入装置 +储雾罐(n=18*),呼吸启动的定量吸入装置(n=18),干

6、粉 吸入 (n=10),资料源自10个研究中的179名患者 *两项独立研究总共18名患者 选自Cochrane MG et al. Chest 2000;117(2):542-550,输送至肺部的药物,与目前治疗相关的主要问题 吸入皮质激素药物输送的困难,11,吸入激素在肺部的沉积情况,94%,Deposited in oropharynx,Deposited in lungs,4%,1%,Exhaled,CFC-BDP MDI,Adapted from Leach CL Int J Clin Pract Suppl 1998;96:23-27.,12,与目前治疗相关的主要问题 吸入皮质激素的

7、依从性问题,应用皮质激素吸入治疗的 平均数 (%),选自Milgrom H et al. J Allergy Clin Immunol 1996;98(6,part 1);151-1057,报告的依从性并不一定能反映实际应用状况,13,白三烯调节剂 在儿童哮喘治疗中的作用和地位,白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用 白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的地位,14,白三烯调节剂的作用,Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,白三烯是哮喘发病过程中的重要炎症介质 白三烯调节

8、剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能 白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作 白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用,15,气道炎症,气道高反应性,哮喘症状 咳嗽 喘息胸闷 气短等,过敏原 病毒 空气污染,触发因素 过敏原 运动 冷空气 SO2 粉尘,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,哮喘是一种气道慢性炎症,16,El-Radhi AS, et al .Arch Dis Child 2000;63:158-162,哮喘患儿气道炎症持续存在,即使经激

9、素治疗得到控制的哮喘患儿气道炎症仍持续存在， 并与哮喘的严重程度相关,0,1,2,3,4,5,6,7,IL-5平均血清浓度（pg/ml）,5.59,2.19,0,急性发作期,激素治疗后,正常对照,P=0.0001,P=0.03,17,炎症细胞 肥大细胞 嗜酸粒细胞 T淋巴细胞 树突状细胞 巨噬细胞 中性粒细胞结构细胞 气道上皮细胞 气道平滑肌细胞 气道内皮细胞 纤维母细胞和肌成纤维细胞 气道神经细胞,炎症介质 趋化因子 半胱氨酰白三烯 细胞因子 组胺 一氧化氮 前列腺素,效应 支气管痉挛 血浆渗出 粘液分泌 气道高反应性 气道重塑,Global Initiative for Asthma:Gl

10、obal Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,半胱氨酰白三烯是惟一通过抑制其作用 可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质,白三烯是 哮喘发病过程的重要炎症介质,18,白三烯在哮喘发病中的生物学作用,Hay DWP. Chest 1997;111:35S-45S,19,促进支气管收缩 促进嗜酸粒细胞等炎症细胞向气管粘膜游走 增加血管通透性 促进粘液的分泌 降低呼吸道表面纤毛的活性 平滑肌增殖,气道管径缩小 气道反应性增加 气道水肿 气道清除异物能力降低 气道增生与重塑,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:

11、40-56,白三烯在哮喘发病中的生物学作用,20,白三烯与其它炎症介质的相互作用,半胱胺酰白三烯也会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成,半胱胺酰白三烯 CysLTs,细胞因子和其它炎性介质 (IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxide radicals),细胞因子和其它炎症介质会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,21,平滑肌功能障碍,炎症细胞的激活,哮喘是一个全身性炎症在呼吸系统的表现,Adapted from Sicherer SH et al. J Allergy Clin

12、Immunol. 2000;106:S251-S257.,基因易感性,环境暴露,免疫反应的 Homing,免疫反应的类型,免疫反应的程度,靶器官的反应,气道上皮功能障碍,22,白三烯受体在全身炎症细胞的表达,单核细胞,肺巨噬细胞,B淋巴细胞,嗜酸粒细胞,Figueroa DJ,et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233 Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,白三烯是重要的炎症介质 在各种炎症细胞中都有白三烯

13、受体的表达,23,白三烯受体在大/小气道的表达,中心气道,周围气道,Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4,呼吸性细支气管,上皮,平滑肌,肺泡,肺泡管,24,白三烯存在于哮喘患者的气道中,每天吸入糖皮质激素的剂量：1444g 933g,Pavord ID, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-9,0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,48小时内 哮喘急性发作,P0.02*,P0.05*,P0.02*,即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯,

14、* 与正常对照组比较,痰液中白三烯的浓度(ng/ml),25,白三烯的水平与 哮喘的严重程度密切相关,Ogawa Y,et al.J Allergy Clin Immunol 2006;118(4):789-798,哮喘经治疗 好转时,白三烯水平,哮喘发生时 哮喘症状恶化时 抗原或其他因素刺激时,26,白三烯调节剂的作用机制,花生四烯酸,白三烯,白三烯受体,5-脂氧合酶 （5-LO）,5-脂氧合酶抑制剂 （齐留通）,白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特 普仑司特 扎鲁司特,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,27,白三烯调节剂降低 气道组织嗜酸粒细胞水平,Naka

15、mura Y,et al. Thorax 1998;53:835-41,P0.05,白三烯受体拮抗剂,对照组,50,100,0,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞,活化嗜酸粒细胞（每mm2）,28,白三烯调节剂降低 支气管肺泡灌洗液淋巴细胞水平,Calhoun WJ ,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:13819,# P0.01,白三烯调节剂,支气管肺泡灌洗液淋巴细胞（kmL）,抗原种类,盐水,低水平抗原,安慰剂,#,100,80,60,40,20,0,29,白三烯调节剂的作用,Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质 白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能 白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作 白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用,30,哮喘日间 症状评分,哮喘夜间 症状评分,P=0.026,-0.5,-0.45,-0.4,-0.35,-0.3,-0.25,-0.2,-0.15,-0.1,-0.05,0,Knorr B, et al. Pediatrics 2001;108(3):E48,