《镇痛药ppt课件_1》由会员分享，可在线阅读，更多相关《镇痛药ppt课件_1（114页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,第三章 中枢神经系统药物 （Central Nervous System Drugs）,2,4 镇痛药 Analgesics,3,疼痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的 常见症状 “无痛人”,4,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克,5,镇痛药,指作用于中枢神经系统，选择性减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛药（Opioid Agents）。 它们通过与体内的阿片受体(Opioic receptor)结合呈现镇痛及多种药理作用，连续使用易产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，因此也称为麻醉性（或成瘾性）镇痛
2、药(Narcotic analgesics)。,6,麻醉性镇痛药,（Narcotic Analgesics) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,7,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓 造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,8,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,9,分类,按其作用机理
3、可分为：阿片受体激动剂；阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）；阿片受体拮抗剂三类。,按其来源可分为：阿片生物碱类；合成镇痛药；半合成镇痛药及内源性阿片样肽类四类。,10,11,主要内容,一、阿片生物碱类 二、合成镇痛药 三、半合成镇痛药 四、阿片受体拮抗剂 五、阿片受体模型 六、镇痛药的研究方向,12,一、阿片生物碱类,（一）吗啡 （二）可待因 （三）纳洛酮,13,（一）吗啡 Morphine,Morpheus n. 希神摩尔莆神(睡梦之神), 催眠物,14,1.结构和命名,17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物,17,14,13,12,11
4、,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,16,15,15,2.结构特点,部分氢化菲核(phenanthrene),五个环组成的刚性分子,整个分子呈 T型,16,3.光学活性,天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳:（5R,6S,9R,13S,14R）,17,几何异构,乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式 乙胺链 与 C-4，5的氧桥 反式,18,4.来源,罂粟科（papaveraccae）罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高，是主要镇痛成分,虞美人,19,世界上没有邪恶的外物，只有罪恶的心灵,20,21,阿片成分,吗啡 10 %,可待因 0
5、.5 %,蒂巴因 0.2 %,罂粟碱 1.0 %,那可丁 6.0 %,22,5.发展-Timeline,C18H22NO3,23,工艺过程,24,全合成,25,6.理化性质,（1）酸碱性 （2）还原性 （3）脱水及分子重排 （4）鉴别反应,26,（1）酸碱性,Morphine为两性物质 pKa (HA) 9.9 pKa (HB+) 8.0,27,碱性,叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐,28,酸性,3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解,29,（2）还原性
6、,含酚及氮杂环 Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,30,还原产物,31,还原机理,自由基反应 氧、日光和UV或Fe3+可促进此反应 与溶液pH值有关 pH4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化,32,（3）脱水及分子重排,其与盐酸或磷酸加热反应，经生成阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂,33,阿朴吗啡的性质,具邻苯二酚结构 易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻二醌，呈红色 碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色（中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查）,34,（4）鉴别反应,A、铁氰化钾+三氯化铁作用吗啡被铁氰化钾氧
7、化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。 B、中性三氯化铁试液：呈蓝色,35,C、与甲醛硫酸试液 （Marquis反应） 呈蓝紫色 D、与钼酸铵硫酸溶液（Frhde反应） 显紫色，继变蓝色，最后变为棕色,36,7.吸收与代谢,口服 易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低 故常皮下和肌肉注射 6070%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合,37,代谢,1%脱甲基为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出,38,8.作用,镇痛、镇咳和镇静作用； 用于抑制剧烈疼痛； 麻醉前给药 不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大；
8、 麻醉药品管理条例,39,9.作用机制,自70S初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为、和四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应,40,Morphine的机制,Morphine 是、三种受体的激动剂 作用强度 ,41,阿片受体的兴奋效应, 脊髓以上水平 + 缩小 减少 + + + 脊髓水平 + 缩小 减少 + + + 脊髓水平 + - - - + - - 散大 - - 致幻,42,43,10.内源性镇痛物质,镇痛药,孤儿受体,44,脑啡肽,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins） 亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫
9、氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）,45,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用 在体内易被肽酶水解失去活性，不能用于临床,46,内啡肽（Endorphins）,拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 在垂体中分离出 -内啡肽（ -endorphin） 强啡肽A（Dynorphin A） 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种,47,结构分析,脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构,48,11.结构改造,克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用 活性位点：3位酚羟基、6位醇羟基、7，8位间的双键及17位叔氨基,可待因、乙基吗啡,异可待因,
10、蒂巴因、海洛因,氢吗啡酮、羟吗啡酮,49,结构改造药物,可待因,海洛因,氢可酮,50,结构改造药物,二氢埃托啡,丁丙诺啡,蒂巴因,51,（二）可待因,17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物,52,磷酸可待因具左旋光性。 在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备，产品中可能引入吗啡。 药典采用吗啡与亚硝酸反应后，在氨碱性下显棕黄色（可待因无此反应），进行限量检查。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。,53,作用,体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1% 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作
11、为中枢麻醉性镇咳药 临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性,54,55,二、合成镇痛药,对吗啡的结构进行改造发展了合成镇痛药。 其按化学结构类型可分为： （一）吗啡喃类 （二）苯吗喃类 （三）哌啶类 （四）苯基丙胺类（氨基酮类） （五）氨基四氢萘类,56,（一）吗啡喃类,也称吗啡烃类 吗啡化学结构中去掉4，5-醚键，3和17位为氢，6位去羟基，7、8位双键氢化，称为吗啡喃，无镇痛活性。,57,1. 酒石酸左啡诺,17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐的左旋体。 镇痛作用为Morphine的4倍，为受体激动剂。,58,2. 酒石酸布托啡烷,17-（环丁烷甲基）-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐 受体拮抗
12、剂、受体激动剂 混合的激动-拮抗剂(Mixied Agonist-Antagonists)用作镇痛药一般成瘾性小,59,（二）苯吗喃类,也称苯并吗啡烷类,（镇痛新）,（氟痛新）,60,喷他佐辛 Pentazocine,镇痛新,61,母环,3-苯并吖辛因,62,苯吗喃类,三环（ABD）化合物 非成瘾性阿片类合成镇痛药,63,光学活性,三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体,64,作用,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine 1/3 为Pethidine 的 3倍 副作用小，成瘾性
13、小,65,（三）哌啶类,4-苯基哌啶类（eg：哌替啶）,4-苯胺基哌啶类（eg：芬太尼）,66,1.盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin）,67,（1）结构和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,68,结构特点,相当于Morphine A、D环类似物,69,（2）发现,先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床,70,（3）合成,71,（4）理化性质,常温下在
14、空气中稳定 易吸潮，应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄,72,（4）理化性质,酸碱性 水溶液 pH 4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 油状物 干燥后成黄色或淡黄色固体，mp. 3031,73,（4）理化性质,水解性（酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏（空间位阻）,74,（5）肝脏代谢,主要代谢物 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,75,（6）临床作用,阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,76,哌替啶作用特点,起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸
15、抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较Morphine好,77,（7）同类药物,氮原子上基团改变,阿尼利定,安那度尔,芬太尼,酯基的改变,环上取代基的引入等,4-苯胺基哌啶类,78,（四）苯基丙胺类（氨基酮类）,开链类 美沙酮,79,盐酸美沙酮,Methadone hydrochloride 盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮,80,旋光性,一个手性碳 镇痛活性：左旋体（-145） 右旋体 用外消旋体,81,结构特点,开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性,82,作用,为阿片受体激动剂 镇痛效果 比 Morphine、
16、哌替啶强 ? 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用,83,作用特点,治疗指数 有效剂量(0.48-0.85mg/L) 中毒剂量 (2mg/L) 致死剂量（4mg/L） 接近，安全度小 成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾的戒除治疗 （脱瘾疗法）,84,同类药物(开链),盐酸右丙氧芬,酒石酸右吗拉胺,85,（五）氨基四氢萘类,地佐辛 吗啡A、B环类似物，具有激动-拮抗双重作用,地佐辛,86,三、半合成镇痛药,87,埃托啡（Etorphine）,以蒂巴因（Thebaine）为原料半合成得到的高效镇痛药。 结构特点为6位和14位间引入了亚乙烯基链，镇痛作用较Morphine大大加强，动物实验为吗啡的200010000倍，但因其治疗指数低，主要用作研究阿片受体的工具药物。,
