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1、冠脉微血管病变的临床特点与防治 冠心病治疗的微时代,山东省千佛山医院 曲海燕,背 景,在临床表现为心绞痛并行有创冠脉造影的病人中，至少10%-30%没有发现冠状动脉疾病（Farrehi PM，et al.and Bradley SM, et al.） 其中，多达50%-65% 的病人被认为有冠脉微循环功能失调（coronary microvascular dysfunction (CMD), 即微血管心绞痛（Reis SE, et al. and Geltman EM, et al.）,冠脉微循环的临床特点,Herrmann J, et al. European Heart Journal (
2、2012) 33, 27712781,CMD的概念起源及认识,背 景,冠脉微循环的病理生理特点,冠脉血流是由主动脉窦与与冠状窦之间的压力阶差驱动的 在没有狭窄的情况下，心外膜冠状动脉主要起输送血管的作用，对于冠脉血流只产生约10%的阻力 毛细血管和静脉则主要作为容量血管，容纳约90%的心肌血流，而且同样对冠脉血流只产生约10%的阻力 在正常情况及很多病理状态下，冠脉血管的阻力主要是由前小动脉（直径500m）和小动脉（直径200m）所控制,冠脉微循环的病理生理特点,前小动脉属于心外膜（心肌外）血管，对于剪切力及血管内压力产生反应，从而保持远端小动脉床足够的灌注压，前小动脉负责约25%的冠脉血管阻
3、力 小动脉是真正意义上的冠脉循环心肌内调节成分，它们负责约55%的冠脉血管阻力,冠脉微循环的病理生理特点,小动脉按照直径及其张力调节的机制通常又分为两类， 直径100-200m的小动脉属于内皮依赖性，将血流相关的刺激转换成为血管舒缩反应，即血流增加引起血管舒张，反之亦然 直径40-100m的小动脉主要通过血管平滑肌细胞的牵张受体对管腔内的压力变化产生反应（肌源性控制），即当管腔内压力增加时收缩，降低时舒张,冠脉微循环的病理生理特点,直径40m的小动脉通过心肌的代谢活动来调节，代谢增加引起小动脉的舒张，从而导致40-100m的小动脉内压力下降及肌源性扩张，而后者又引起上游血流增加从而引起内皮依赖
4、性的血管扩张,内 容,冠脉微血管功能失调的定义及预后,冠脉微血管功能失调（CMD）的典型定义是当从休息到应激状态时由于小动脉扩张受损导致血流增加不足 有CMD的病人临床预后较差，如较高的住院率、心血管不良事件增加包括猝死、心梗、心衰及冠脉再血管化,微血管功能失调的预后,Years follow-up,Petersen JW,Pepine CJ。Trends Cardiovasc Med2014 Nov 7;,Coronary Flow Reserve,微血管功能失调的预后,Petersen JW,Pepine CJ。Trends Cardiovasc Med2014 Nov 7;,Corona
5、ry Flow Reserve,CMD的潜在病理生理机制,非阻塞性CAD性胸痛 CMD vs 其他胸痛原因,微血管性心绞痛 胃食管反流疾病 肌肉骨骼性胸痛 X综合症 Y综合症（冠脉慢血流） 冠脉痉挛 无复流现象,除阻塞性冠心病以外的胸痛原因,Marinescu et al. J Am Coll Cardiol Img 2015;8:21020,关于X综合征,X综合征：是临床知晓率很高的、常常作为非CAD性胸痛治疗研究纳入标准的一个临床群体 心脏X综合征常常多见于女性患者，有心绞痛、冠脉正常、有缺血证据，如异常心电图发现或核素负荷试验阳性 然而，对于X综合征目前并没有标准定义，引起X综合征胸痛的
6、病理生理原因从非心脏性原因到CMD不等 相反，微血管性心绞痛是一种能够识别的病理生理机制，因此应该作为一个独特的临床群体被治疗,阻塞性冠心病与CMD造成心肌缺血的不同,Lanza and Crea. Circulation. 2010;121:2317-2325,阻塞性冠心病的心肌缺血涉及到供血血管相关的所有区域，导致区域性收缩减低 而CMD所致心肌缺血呈点状分布于心肌，因为其相邻部位为正常收缩功能的细胞，导致收缩功能异常的探查困难，而且这种缺血更容易发生于心内膜下,CMD的临床分型,Herrmann et al.,Camici and Crea,冠脉微循环病变的临床表现,原发性微血管心绞痛(
7、Primary microvascular angina ,MVA)：指那些有心绞痛发作但没有伴随明显的心脏或全身性疾病，提示CMD是引起症状的唯一原因 这种命名方式用来与伴发于特殊疾病的MVA来区别，后者可以命名为继发性MVA 临床通常用排除法来诊断 包括不同病理生理机制的患者群,冠脉微循环病变的临床表现,冠脉微循环病变的临床表现,稳定型原发性MVA 劳累诱发 类似X综合征 无心脏或全身性疾病 可以合并危险因素（高血压病或糖尿病） 预后较好,冠脉微循环病变的临床表现,不稳定型原发性MVA 冠脉微循环导致的新发的或恶化的心绞痛 发作时间延长，静息发作或轻微活动诱发 心电图提示NSTE-ACS，
8、但CAG正常 心肌标记物轻度增高，如TNI 排除心外膜冠脉痉挛及短暂血栓形成,常因ACS 入院,冠脉微循环病变的临床表现,伴有ST段抬高的原发性MVA 少数情况下，散发的广泛的小冠状动脉强烈收缩或痉挛可以引起严重的心肌缺血 导致左室功能减低 心电图可见ST段抬高,冠脉微循环病变的临床表现,微血管变异型心绞痛 Mohri et al等1998年报道部分静息心绞痛病人（有时劳力可诱发） 短暂跨壁心肌缺血ST段抬高 CAG正常 冠脉内注入乙酰胆碱可复制心绞痛及ST段抬高，但心外膜冠脉无痉挛 提示广泛的冠脉微血管痉挛,冠脉微循环病变的临床表现,应激性心肌病（心尖球囊综合症） 强烈的情感或体力活动诱发
9、胸痛、ST段抬高、心衰或心源性休克 CAG阴性，左室造影提示心尖部室壁运动消失 推测因交感活性过强导致持续性的微血管收缩或痉挛，导致心肌缺血或顿抑,CMD的诊断,目前，CMD的诊断要求如下： 冠脉造影排除心外膜冠脉异常 获得CMD的客观证据（如果可能，取得心肌缺血的证据） 临床线索：劳力性胸痛持续数分钟，对硝酸酯类药物无反应或反应很慢 在潘生丁或多巴酚丁胺负荷超声心动图试验中诱发出心绞痛及ST段压低，但无相应的室壁动度异常，高度提示微血管来源的症状,微循环功能的评估,对可疑冠脉微循环疾病的检测方法,冠脉微循环病变的治疗,为经验性治疗，原因是 对于其发病原因的理解有限 治疗性试验的结果是非结论性
10、的，因为病人选择的差异、样本量小、设计缺陷、缺乏CMD改善的客观证据,CMD的机制及结果概念说明,Herrmann J. et al. Trends Cardiovasc Med2015;25:104-6.,冠脉微循环病变的治疗,G. Guarini et al. / Pharmacology & Therapeutics 144 (2014) 283302,稳定型原发性MVA的治疗,由于症状是劳力诱发的，故受体阻滞剂是首选，特别适合于高交感活性的病人（如静息或低体力活动心率快者），在一个小型研究中优于硝酸酯及钙拮抗剂(Lanza, GA, et al.) 钙拮抗剂和硝酸酯类在临床试验中的结果
11、有争议，对于受体阻滞剂不能控制症状者有所帮助,稳定型原发性MVA的治疗,然而，对于诱发心绞痛的阈值非常多变者，非二氢吡啶类（甚至于二氢吡啶类）钙拮抗剂可以作为一线治疗 微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道 特异性T型钙通道阻滞剂咪拉地尔改善冠脉微循环功能及心绞痛症状，但因严重的药物相互左右产生致死性不良反应而撤市（Beltrame JF, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:57 62. ）,稳定型原发性MVA的治疗,短效硝酸酯类药物治疗只能缓解约50%病人的症状 (Kaski JC,et al.) 冠脉内给予硝酸酯并不能影响冠脉慢血流（SCF）,提示在慢血
12、流的病人中硝酸酯作用有限(Mangieri E, et al. Cathet Cardiovasc Diagn. 1996;37:375381 ),稳定型原发性MVA的治疗,ATP敏感性钾通道开放剂-尼可地尔 1983年Noma首次报道ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel, KATP ），其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制 是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道，在调节细胞功能中起关键作用 其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺细胞、动脉平滑肌、脑神经元、肾脏等,KATP 通道开放可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，而关闭则促
13、进胰岛素分泌。KATP成为高血压、心绞痛、糖尿病及缺血性脑损伤等多种疾病的治疗靶点,稳定型原发性MVA的治疗,ATP敏感性钾通道开放剂-尼可地尔 KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，通过扩张心肌内阻力血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量，这是KATP独特的作用,尼可地尔有效扩张微小冠脉,2. Akai K, et al. Eur Heart J. J Cardiovasc Pharmacol. 1995 Oct;26(4):541-7,大冠脉 （直径2358m）,中冠脉 （直径14911m）,微小冠脉 （直径874m）,尼可地尔 （g/kg/min）,尼可地尔 （g/kg/min）,尼可地
14、尔 （g/kg/min）,直径（ID）变化%,注：数据来源于动物实验研究,与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道,血管平滑肌细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ),mito KATP心脏保护作用机制,尼可地尔对稳定性心绞痛患者冠脉事件的影响 IONA随机对照研究 作者：IONA研究组 出版杂志：Lancet. 2002 Apr 13; 359(9314): 1269-75.,5. IONA Study Group. Lancet. 2002 Apr 13;359
15、(9314):1269-75.,研究设计,前2周：尼可地尔10mg，2次/日 随后： 尼可地尔20mg，2次/日,尼可地尔显著降低主要终点发生率,主要终点包括：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院,HR：0.83 95%CI：0.720.97,稳定型原发性MVA的治疗,优化药物治疗后症状持续不缓解者的治疗选择ACEI ACEI（或ARB）可能通过对抗血管紧张素II的血管收缩或氧化剂作用而改善微血管功能，能够改善症状及运动耐量，尤其适合用于合并高血压及糖尿病患者 ACEI可刺激NO的合成，后者有利于血管舒张、改善血管弹性、抑制血管增厚(Shahin Y, et al) ACEI能够降低
16、心室压力，抑制交感张力的增加，故常用于症状性CMD的治疗 (Kaski JC, et al),稳定型原发性MVA的治疗,优化药物治疗后症状持续不缓解者的治疗选择 他汀主要通过抗炎、抗粥样硬化的作用，能够改善内皮功能、促进血管舒张，可用于CMD病人的治疗(Tiefenbacher CP, et al)，他汀联合ACEI的效果更好 受体阻滞剂的效果通常令人失望 绝经前或绝经期妇女可以考虑雌激素治疗,不稳定型原发性MVA的治疗,钙通道阻滞剂能够下调微血管张力及缓解痉挛，从而改善冠脉血流储备,CMD的其他药物治疗,依伐布雷定通过特异性阻断窦房结的If电流而减慢心率，在稳定性冠心病病人中，依伐布雷定在控制心率之外，仍能够改善CFR 在一个涉及46例CMD病人的研究中，依伐布雷定改善了心绞痛的严重程度(Villano A, et al),CMD的其他药物治疗,雷诺嗪是另外一种可能对症状性CMD病人有所帮助的新型抗心绞痛药物，有人提出其抗心绞痛作用的机制是通过阻滞缺血心肌细胞中的晚钠通道而阻止有害的钙超载(Chaitman BR.et al) 小型研究提示：雷诺嗪在非冠状动脉阻塞性心绞痛中能够显著改善症状(Mehta PK,et al) 与依伐布雷定比较，雷诺嗪能明显改善CMD病人的无缺血运动耐受时间(Villano A,et al),
