卤代化合物的合成

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1、,经典化学合成反应讲座(3),卤代化合物的合成,吉大天元化学技术有限公司 2011-7-23,主要内容,官能团的卤代反应 碳氢键的氢原子的卤代反应,一、通过官能团的转化,醇的卤代反应 卤素交换（Finkelstein reaction) 磺酸酯的卤代反应 羧酸及其盐与卤素的作用 氨基的转化 醚键的断裂,1.1 醇的卤代反应,与氢卤酸的反应 与卤化亚砜（SOCl2/SOBr2)的反应 与卤化磷的反应 与有机磷卤化物的反应 卤素置换反应 其它新型卤代试剂,1.1.1 醇和卤化氢或氢卤酸的反应,属于亲核取代反应 醇的活性顺序：苯甲型, 烯丙型 3oROH 2oROH 1oROH CH3OH 氢卤酸的

2、活性顺序： HIHBrHClHF HBr常用NaBr-H2SO4；HI 用KI-H3PO4代替,反应式,反应机理,3oROH 、大多数2oROH和空阻大的 1oROH按SN1机理进行反应。,86% 14%,80% 20%,100%,大多数1oROH按SN2机理进行反应。,(CH3)3CCH2OH,H+,-H2O,邻基参与分子内SN2,(CH3)2CCH2CH3,+,Cl-,(CH3)2CClCH2CH3,在醇的氯代反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯化氢气体， 伯醇常用卢卡斯试剂（浓盐酸-氯化锌）进行氯代反应。,JACS, 1941, 63, 1233; JOC, 1963，28

3、, 218,实例,强酸条件，应用受限制！,1.1.2 醇与卤化亚砜的反应,与氯化亚砜反应,反应机理,该反应的特点是条件 温和，反应速度快 产率高，副反应少,溶剂对产物构型的影响,应用 常用于伯醇、仲醇的氯代； 若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等碱性基团，有利于提高卤代反应速率； 也可用ZnCl2作催化剂,近期文献,J. Org. Chem. 2008, 73, 312-315；Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948,1.1.3 醇与卤化磷的反应,常用的卤化试剂：PCl3、PCl5、PBr3, P-I2等。 该类卤化剂活性比氢卤酸高，副产物

4、也相对较少 适用范围：伯醇、仲醇的卤代,1.1.4 醇与有机磷卤化物的反应,常用试剂：1) 三苯膦卤化物，如Ph3PX2, Ph3P+CX4 ; 2) 亚磷酸三苯酯卤化物, 如(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX；3）PPh3/NXS(NCS、NBS、NIS) 具有活性大，条件温和，副反应少等特点 光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃 适用于某些对酸不稳定的醇卤代反应 主要缺点：副产物三苯氧磷，纯化困难。,反应机理（与Mitsunobu反应类似）,实例：,Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948,适宜于对酸不稳定的醇或甾体醇的卤置换反应,Bioorg. Med.

5、 Chem. 2010, 18, 6886-6895.,PPh3-CBr4体系,2）PPh3-NBS体系,3）PPh3-Br2体系,Organic Syntheses (2002), 78,4）使用催化量有机膦,J. Org. Chem. 2011, ASAP;Chem. Commun. 2010, 46, 3025-3027,1.1.5 其它卤代试剂 1)醇的氯代,TCT/DMF体系,Org. Lett., 2002, 4, 553-555,在室温下可将醇、b-氨基醇转化为相应的氯代物，若加入 NaBr，生成溴代物；手性醇引起构型翻转。,反应机理,Pivaloyl chloride/DMF体

6、系,Tetrahedron Letters 2010, 51, 744746,Synthesis, 2008, 3919-3924 苄醇选择性,TCT/DMSO体系,HSiMe2Cl/benzil/InCl3体系,J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 7186-7187,中性反应条件；选择性氯代仲醇、叔醇、苄醇等；伯醇不反应,PPh3-DDQ-R4N+X-体系,Tetrahedron 2002，58， 86898693,可将醇、硫醇转化为卤代物有选择性，伯醇优先,NCS/DMS体系,烯丙醇、苄醇生成相应的氯代物,卤硅烷体系,加入LiBr、NaI等可生成相应的溴化物和碘化物

7、,J. Org. Chem. 1980,45, 1638-1639,2）醇的溴代,Org. Lett., 2002, 4, 553-555,Tetrahedron, 2005, 61, 5699-5704,3)醇的碘代,J. Org. Chem., 2009, 74, 7982-7985.,用于伯醇、仲醇的碘代与伯醇反应快，可实现选择性（当存在仲醇时）存在酸敏感基团时不影响,J. Org. Chem. 2009, 74, 79827985,适用于伯、仲醇碘代某些情况下易发生消除反应,4)醇的氟代(常用氟化试剂）,4.1. DAST (diethylaminosulfur trifluoride

8、) and Deoxo-Fluor (bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride) -2类常用的氟代试剂，可以将醇转化为氟代烃，醛或酮转化为二氟化物，羧 酸成酰氟； -适合小规模实验室合成 -液体，对水敏感，操作不便 -长时间放置变色，热稳定性较差,J. Org. Chem. 1975, 40, 574; Synthesis 2002, 17, 2561. J. Org. Chem., 1999, 7048-7054,4.2 TBABF为氟化试剂,J. Org. Chem., 2008, 73, 8106-8108,4.3 Aminodifluoros

9、ulfinium tetrafluoroborate salts,Org. Lett., 2009, 11, 5050-5053,固体，稳定性好对水不敏感,1.2 卤素的置换反应,常用于氯（或溴）代烃转化为碘代烃 亲核活性顺序：I BrCl 卤代烃活性顺序：伯仲叔 通常是将卤代烃与碘化钠在适当溶剂中回流 常用溶剂：丙酮、CCl4，DMF等,实例：,Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948,Org. Syn. Coll. Vol 1973, 5, 478.,活泼芳卤,伯氯代烃,Lewis酸催化,J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 1976,

10、416.,与卤素活性次序相反的例子,Syn. Commun. 1996, 20, 4563,常用氟代试剂：氟化钾、氟化锌、氟化锑、TBAF等,J. Org. Chem. 1998, 63, 9587,1.3 磺酸酯的卤置换反应,为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用磺酰氯转化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反应，生成所需的卤化烃。 由于磺酸酯的活性较大，磺酰氯和卤置换反应均在较温和的条件下进行，且常比卤素交换反应更加有效。 常用的卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化镁等。 反应溶剂为丙酮、醚、醇、DMF、DMSO等极性溶剂。,1.4 羧酸及其盐转化为卤代烃,Hunsdieck

11、er反应-干燥的羧酸银在惰性溶剂CCl4中与卤素反应，生成比羧酸少 一个碳原子的卤代烃；-该反应按游离基历程进行；-饱和脂肪酸产率良好；特别适合用二元酸合成w-溴代酸- 除银盐外，铊盐和汞盐也可应用。,Org. Syn., coll. Vol. 1971, 51, 106; Org. Syn, coll. Vol. 1969, 34, 1172.,反应机理：,实例：,Org. Syn. Coll. Vol 1955, 3, 578,需先制备羧酸银盐，干燥条件反应。某些羧酸银盐对热不稳定，不易获得纯净干燥的银盐， 限制了其应用。,改良方法 （1）Suarez改良法和Kochi改良法,Suarez

12、改良法是将羧酸与二醋酸碘苯（PIDA)和单质碘作用，在紫外光照下反应生成相应的碘代物； Kochi改良法是用四醋酸铅为氧化剂，与单质碘或卤化锂在紫外下反应，生成相应卤代烷。,J. Org. Chem. 1986, 51, 402; Org. React. 1972, 19, 279,（2）Barton改良法,羧酸与2-巯基吡啶N-氧化物缩合， 然后以苯或环己烷为溶剂，在加热、光照或自由基引发剂作用下与四氯化碳 或CCl3Br或碘仿反应，得到相应的卤代烃特别适用于芳酸的脱羧卤代,Tetrahedron, 1987, 43, 4321; Tetrahedron, 1985, 41, 4158,Sy

13、nthesis, 2005, 1319-1325,J. Org. Chem., 2002, 67, 7861-7864,近期相关文献,1.5 氨基转化为卤素,Sandmeyer反应,制备芳氯或芳溴时，可用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下分解重氮盐。 制备芳基氟时，使用氟硼酸重氮盐，然后加热分解制备芳碘时，不需加入铜盐，仅需将KI加入重氮盐即可,重氮盐受热易发生爆炸！,Synthesis, 2007, 2534-2538,Org. Lett., 2008, 10, 3961-3964,近期文献,1,10-phenanthroline,1.6 醚的裂解,烷基芳基醚或二烷基醚在强酸下发生C-O

14、键断裂。 常见质子酸：HBr，HI; Lewis酸：BBr3，TMSI等,实例：,二、碳-氢键的氢原子卤代反应,芳烃的卤代 烯丙基、芳烷基的卤代 醛、酮的a-卤代 羧酸及其酯的a-卤代,2.1 芳烃的卤代,芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳烃亲电取代； 常用的亲电试剂有：Lewis酸催化剂（FeX3, AlX3）作用下发生极化的卤素分子 (Cl2BrClBr2IClI2)，卤代酰胺类试剂 （NCS, NBS, NIS 等），次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）, 次溴酸叔丁酯（t-BuOBr），CF3COOBr等 此类反应的共同特点是产生卤素正离子，反应机理如下：,反应溶剂以极性溶剂为

15、主，常用稀醋酸、稀盐酸、氯仿或 其他卤代烃。,2.1.1 芳烃的氯代,氯代常见条件有：a: 在三氯化铁或三氯化铝的存在下，与氯气反应生成氯代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难；b: N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂，为相对温和的氯化试剂，副反应少，试剂易得，使用方便。,J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15770-15776.,非活泼芳环的卤代,Org. Lett., 2010, 12, 1192-1195,2.1.2 芳烃的溴代,常用的方法 a: 在铁粉、三氯化铝的存在下，用溴作为溴化剂；b: N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化试剂。 其它常

16、用溴化试剂，如溴化氢-过氧化物，钨酸钠-溴酸钠-溴化钾等。,Org. Syn. 1963, 4, 114,J. Org. Chem. 1995, 60, 5238,Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6349,J. Org. Chem., 2007, 72, 5867-5869.,2.1.3 芳烃的碘代,碘分子亲电能力弱，而且卤代反应产生的HI具有还原性，可使碘代产物可逆还原为原料芳烃。 芳烃碘代必须采用催化剂：碘-发烟硫酸，三碘化铝-氯化铜，碘-过碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化钾-三氧化二铊 或采用强的碘化剂（如ICl, CF3CO2I）,Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5047-5048,2.2 烯丙基、芳烷基的卤代,Wohl-Ziegler反应烯丙基或苄基烷烃与NBS和自由基引发剂（hv、AIBN或（PhCOO)2等在四氯化碳中回流，在烯丙位或苄位发生溴代的反应。,