《药物的多晶型》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物的多晶型（126页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,第二章 药物的多晶型 （Polymorphism of drugs）,晶型（Crystallization, Crystal Structure） 多晶型的形成和分类 晶型转换和制备 多晶型药物的理化性质 多晶型的确定,2,一、晶型（Crystallization, Crystal Structure） 1. 晶体概念,晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体。,3,物质的三种状态,固体分子间具有强的分子间作用力，互相靠得很近，成为有序度很高的长程三维阵列。,液体分子相互相当靠近，虽然每个分子的最近邻的数目大致相同，但不
2、存在长程有序。,气体分子相互相距很远互不相关，不存在任何有序度。,4,2.晶体的特性 2.1各向异性：晶体的物理性质随方向而变称为各向异性。,电学性质 石墨电导率的测定，得到了一个使人非常惊奇的结果。当石墨放在某一个方向时，电导率是某一数值。但是将石墨转动一下后，电导率的值就改变了。换言之，在通常意义上讲，石墨的电导率不是一个常数，它和测量的方向有关。,5,力学性质 人们熟知, 固体云母(一种硅酸盐矿物)很容易被劈为薄片.如果我们试图于和自然的层形结构不平行的方向折断云母，那么它就比较牢固了。通过这种方式, 云母显示出其机械强度有极明显的各向异性。 热学性质 在加热时，所有物体都膨胀。然而仔细
3、测量固体, 膨胀的量随方向而异。因此，热膨胀显示出各向异性。在一些固体中，热传导也是各向异性的。,晶体的各向异性,6,晶体的各向异性,光学性质 如果一束光线入射到一块方解石 (天然存在的碳酸钙) 上，则折射光实际上有两束而不是一束，这种现象称为双折射。许多半透明物体都有这种现象。两束折射光中只有束遵守Snell折射定律，这一束称为正常光，另一束异常光则不遵守Sne11定律。再者，这两束光的偏振面是不同的，而且光线在物体中的速度随着它在矿物中传播的方向而异。这是固态中光学各向异性的一个例子。,7,磁学性质 在室温能自动磁化的物质称为铁磁体。铁是铁磁体的一个普通的例子。通过一定的处理可以使铁丧失磁
4、性或使它的自动磁化度增加，将一块没有磁化的铁放在通电的线圈中它可以重新被磁化。进一步的实验证明，使铁（或铁磁体）磁化所需能量和物体与线圈的相对朝向有关。在某些方向，铁磁体比在其他方向更为磁化，即这些物质有磁学各向异性。,晶体的各向异性,8,对固态的性状研究的愈多，愈发现各向异性这一一般的现象是一个规律而不是一个例外。一般来说，绝大多数晶体的一些物理参数是各向异性的，但是另一些物理参数则是各向同性的。举例来说，固体氯化钠在光学上是各向同性的，而在力学上却是各向异性的。,晶体的各向异性的产生,固体结构的什么特色导致了各向异性?,9,宏观固体的任一物理性质最终是由组成固体的分子性质和个别分子在多分子
5、阵列中的排列所决定。分子的原子结构愈复杂，分子愈会显示独特的性质。,固体结构的什么特色导致了各向异性?,10,分子结构可以导致各向异性。化学结构的变异可以导致方向性性质，如氯苯的偶极矩所示。,晶体的各向异性的产生,先看一下组成固体的分子性质！,11,举例来说，如图所示甲烷比氯苯要简单得多，可以预计两者的性质是不同的。特别是由于氯原子的电负性比苯基大，氯苯分子具有净的偶极矩，且可能和它有方向性性质有关另一方面，甲烷没有明显的方向性性质，它是一个高度对称的分子。因此，单个分子的复杂性可以使它组成的物质具有特殊的方向性性质。,甲烷与氯苯,12,现在我们转入象固体那样的分子的多分子集合体!,晶体的各向
6、异性的产生,我们已经知道，固体中的分子互相靠得很近，彼此之间有很强的力，可是我们目前还没有分子相互之间是如何排列的具体资料。让我们考虑氯苯分子聚集在一道的两种方式，如图：,13,一个杂乱的阵列 没有净的偶极矩,一个有规则的阵列存在净的偶极矩,聚集氯苯的两种排列方式 ！,晶体的各向异性的产生,(a),(b),14,当我们考虑杂乱阵列的性质时，虽然每一单个分子有偶极矩，阵列的杂乱性使得分子的偶极矩效应互相抵消。如果我们测量整个阵列的净偶极矩，结构的复杂性使得总的偶极矩为零。因为在任何一个方向都没有偶极矩，固体在各方面的介电常数都相同。因此，在这一点上，固体是各向同性的。,图(a)显示分子杂乱排列，
7、互相间紧靠在一道，可是它们的相互位置和朝向却没有特定的格式。图(b)显示一个阵列，在其中分子有规则地聚集，它们的偶极矩互相平行。,15,对于有规则阵列，情况就很不一样。由于所有偶极矩都是平行的，它们将互相加强，意味固体作为整体将具有净的偶极矩，它将在空间规定一个“特殊”方向。这样，固体的介电常数将随方向而变，即是各向异性的。,有规则阵列,16,两个结构都是由紧靠的氯苯分子组成。可是（a）的杂乱性意味作为总体没有净偶极矩，宏观上是各向同性的。只有象（b）那样一个有序的规则结构可以有净的偶极矩，因而在宏观上是各向异性的。这个具各向异性效应的阵列和上面一个各向同性的阵列之间的差别是什么呢? 前一阵列
8、是杂乱的，而后一阵列恰好相反是一个高度规则的阵列，在其中分子精确地互相平行。,晶体的各向异性的产生,这两种结构中，哪一个是各向异性的？,17,杂乱阵列的特征是无序而第二种有规则的阵列则可以称为是有序的。就是这个有序，提示了各向异性的意义和固态的本质。固态的物理性质必定反映了大量的单个分子的性质。因此，只是当这些分子以一定的、明确的方式排列成为有序的阵列，任何方向性性质才会明显。如果排列是杂乱的，则组成固体的分子的任何方向性性质，将因分子相互之间的朝向和位置的杂乱无规则，平均后为零。因此，只当分子排列得规则而有序时，才可能有各向异性。,晶体的各向异性的产生,18,事实上我们很容易设想一个有序的，
9、却没有净的偶极矩的氯苯分子的阵列，如图所示。,是不是所有排列良好的阵列都一定表现出各向异性？,可见氯苯分子的朝向交替排列。由于分子的偶极矩成对地互相抵消，集合体作为整体没有净的偶极矩。因此，各方向的偶极矩都将为零。也就是说，对介电常数而言，是各向同性的。因此说，所有有序阵列都是各向异性的是错误的，但无疑，所有各向异性的物体都有有序结构。,晶体的各向异性,19,结 论,20,晶体的特性 2.2 对称性,有序度良好、形状规则的物体最重要的性质之一是对称性。考虑图描绘的立方体为例子。如果立方体绕着一根穿过其中心并和其一对表面垂直的轴旋转90o。旋转后的立方体的位置和旋转前的是很难分辨的。,21,晶体
10、的特性 2. 对X-射线衍射性,研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子本身性质最有用的技术是X射线衍射，它是提供分子结构详细资料的唯一方法。,问题：1.什么是X射线 ？2.什么是衍射 ？3.晶体X射线衍射的意义 ？4.衍射与信息 ？,22,1.什么是X射线 ？是波长处在0.11.0 nm（110，1010109m）之间的一种电磁辐射，这个尺度与晶体中的分子间距可相比。X射线在电磁谱中位置如图。,电磁谱,23,物理学家用两个字来描述波与障碍物的相互作用。第一个字是散射，第二个字是衍射。散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比时，波和障碍物的相互作用。衍射是障碍物的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物
11、的相互作用。我们可以说，光波被大气中的尘埃粒子散射，可是被一个象小轴承那样的障碍物所衍射。,什么是散射与衍射？,24,现在我们考虑一个由大量的尺寸的数量级为1nm的原子组成的晶体。晶体尺寸的数量级为l0mm。当波长为0.lnm（1）的X-射线和晶体相互作用时，每个原子都将散射波，起一个散射中心的作用。晶体中所有分子的散射组合起来将提供一个总的净效应。可以将这个总效应看作为晶体作为一个整体提供的效应。,散射与衍射,25,由于晶体比X射线波长大得多，我们称晶体衍射X射线。我们现在看到散射是原子的一种基本的性质，是这些散射事件的组合产生了衍射这个宏观现象。严格地讲，衍射本质上是宏观现象，它是许多微观
12、散射事件的结果。应该注意，“散射”和“衍射”这两个字在意义上的差别常被忽略，它们常用来描述同一个总的物理现象。,散射与衍射,26,晶体X-射线衍射的意义,X-射线是电磁辐射的一种形式。光本身也是一种形式的电磁辐射，其波长在400nm（紫色）和800nm（红色）之间。由于光是一种波动，那么：,“为什么我们不能用光波来研究晶体的结构?”。,27,我们来考虑这样一个类比，如果有一艘5m长的船在海上，海浪传过水面，它们可以很明显地分为两类。第一类是从大洋来的浪，波长通常很长，约为20或30m。第二类是表面纹波，如同将一块石头抛过船舷落入水中时产生的那样。当长波长的海浪到达小船时，海浪只是通过小船的下面
13、，船浮在波的上面可是短波长的纹波则如图所示，被船反射。,一个类比,28,一个观察者如果看不见小船（例如有雾时），但是可以探测水波，将可以记录到波长短的纹波被反射，而长波长的海浪则不受干扰地向前传播。因为小船的存在对长波长的海浪没有明显影响，一个只探测这种长浪的观察者将不能发现有小船存在。如果他能探测表面纹波，他将观察到反射波，从而推断有小船存在。,晶体X射线衍射的意义,29,我们的系统由一个障碍物 (小船) 组成，它经受两种波动。其中之一（海浪）的波长和小船的长度相比是长的，另一种 (表面纹波) 则是短的。长波长的扰动通过障碍后，它的性状几乎没有变化，可是短波长的波却被障碍物所干扰，出现散射（
14、或反射）。有意义的是障碍物的尺寸（即障碍物的有效线性尺度）和与障碍物相互作用的波动的尺寸之间的相对关系。,这个例子的物理意义可以这样解释：,30,我们的例子使我们能作如下的概括：当一个障碍物和波动相互作用时，相互作用的性质决定于波的波长和障碍物尺寸的相对大小。如果波长比障碍物的有效线性尺度大得多，障碍物对波的性状的影响就很小。如果波动的波长比障碍物的有效线性尺度小或可相比拟，那么，波的性状就要受到相当大的影响，诸如反射（或散射）这种事件就会发生。,这个例子的物理意义可以这样解释：,31,如果我们想利用物体对波动的影响来研究一个物体；那么我们必须选择一种波形，它的波长比障碍物中的有效线性尺度要小
15、或者可相比拟。只在这种情况下，物体对波动才会有明显的作用。从这个效应我们可以推导关于障碍物的信息。,此例我们可以看出这样的问题:,32,让我们将这种想法用到晶体的情况中去。晶体有两个有意义的线性尺度。一个是晶体本身的宏观长度，我们可以取其典型值为10mm。另一个有意义的线性尺度是晶体中分子间的间距，我们预期它和分子的大小范围相同，约为1nm。,为什么不能用光波来研究晶体的结构?,33,现在我们将晶体放在波长为600nm（相当于黄光）光束的光路中。光线的波长比晶体的宏观尺寸约小104倍，但比分子间的间距大103倍。用上面引入的概念，宏观的晶体大小会对光波有影响，但分子间的间距对它不会有明显的干扰
16、。,为什么不能用光波来研究晶体的结构?,34,光线只能“看见”作为一个整体的晶体，看不见分子尺度的结构。因此，从晶体对一束黄光的影响，我们只能探测它的宏观特征，得不到有关分子结构的信息。因此，对于研究晶体详细的分子结构来说，光线这种波动是不适用的。,35,如果我们将晶体放在一束X-射线中，情况就不一样了。X-射线波长的数量级为0.1nm，和晶体中的分子间距可以相比。因此，我们可以预测，分子尺度的结构，对X-射线会有很大的影响。,从衍射的性质可以测定晶体的分子结构,36,再者，分子三维阵列的有序度意味任一分子对X-射线的影响，在整个晶体中以有规则的方式重复。这样，单个分子的效应就大大放大了，因而可以观察到的总的效应就比较大。事实也确是如此。分子结构和一个晶体的结构的效应是使X-射线发生衍射。从衍射的性质可以测定晶体的分子结构。,37,衍射与信息,让我们将这些想法用到X-射线被晶体衍射的例子。入射到晶体的X射线发生衍射，将衍射图形记录下来，譬如说，记录在一张照相底版上。衍射图形的细节只决定于障碍物的性质。在本例中，障碍物是包含某些有序度完好的、在三维阵列中的分子的晶体。,
