工艺用水设计、运行、维护与验证

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1、1,工艺用水设计、运行、维护与验证,2,概述,工艺用水在药品生产中的重要性工艺用水在药品生产中使用广泛，药品生产原料之一。工艺用水的质量是影响药品质量的重要因素之一。工艺用水的质量标准药品生产工艺用水的等级：饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水,3,工艺用水质量标准,饮用水饮用水（potable water / city water） 符合环境卫生要求(生活饮用水卫生标准GB5749-85)，无大肠杆菌，菌落数500CFU/ml。通常指自来水、井水或泉水，又称为源水、原水。是制备纯化水的水源。 中国药典规定：饮用水不能直接用作制剂制备或试验用水。,工艺用水系统概述,4,工艺用水质量标准,纯化

2、水（PW） 符合饮用水的要求，又符合药典化 学指标的要求。比如：PH、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度（细菌、霉菌、酵母菌总数100CFU/ml）。不控制内毒素、总有机碳。 USP：内毒素不控制、总有机碳0.5mg/L、微生物100CFU/ml； EP：内毒素0.25EU/ml、总有机碳0.5mg/L、微生物100CFU/ml；同时不得检出大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌。PW欧、美、中现行药典规定质量标准对比,工艺用水系统概述,5,工艺用水质量标准,注射用水（WFI） 符合纯化水的要求，微生物限度（细菌、霉菌、酵母菌总数10CFU/

3、100ml）细菌内毒素0.25EU/ml。强调：美国USP、欧盟EP对于注射用水要求必须检验总有机碳（TOC）项目。总有机碳控制在一个低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。TOC从宏观上反映了水中污染的水平 WFI欧、美、中现行药典规定质量标准对比,工艺用水系统概述,6,工艺用水质量标准,灭菌注射用水 符合注射用水的要求，并符合注射剂项下的有关规定。用于细菌内毒素检验用水、灭菌粉末的溶剂或注射 液的稀释剂。,工艺用水系统概述,7,工艺用水的选择使用,工艺用水的选用原则,工艺用水系统概述,8,工艺用水的选择使用,工艺用水的应用饮用水：生产原料药及设备清洁的最低

4、要求纯化水：非无菌制剂、无热原要求的吸入剂、眼科用药、局部用药、化妆品。但一些有热原控制要求的眼科手术用药/吸入剂则应使用注射用水。注射用水：注射剂的生产、制备无菌注射用水、注射剂直接接触药品设备和零部件清洁后的最终淋洗。如果蒸汽与注射剂的容器基其生产设备直接接触，则其冷凝水应符合WFI的质量标准。,工艺用水系统概述,9,工艺用水系统的设计,工艺用水制备系统的设计工艺用水制备的基本方法,10,工艺用水制备系统设计,纯化水的制备离子交换、电渗析、超滤、反渗透、蒸馏法等等。纯化水制备单元设计原水贮罐原水泵药箱计量泵机械过滤器活性碳过滤器软化,工艺用水系统的设计,11,工艺用水制备系统设计,纯化水制

5、备单元设计精滤高压泵反渗透主机一级纯化水箱一级纯化水泵二级纯化水箱二级纯化水泵紫外线杀菌器巴斯德灭菌器,工艺用水系统的设计,12,工艺用水制备系统设计,纯化水系统制备的特殊要求微生物控制防止污染定期消毒,工艺用水系统的设计,13,工艺用水制备系统设计,注射用水的制备新版GMP检查评定标准中，对水系统的要求（关键项目）：3401:纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；3402:注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染， 储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采 用80以上保温、65 以上保温循环或4 以下保温循环。 生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内

6、使用；制备后4小 时内灭菌72小时内使用。总之，可归纳为两个重点：如何使水质符合药典及生产工艺要求？如何在储存、输送及使用中使水质不变质？,工艺用水系统的设计,14,工艺用水制备系统设计,注射用水的制备美国FDA对注射用水系统的几个原则：- 注射用水系统微生物不得超过警示限量10CFU/100ml； - 建议注射用水取样量为100-300ml，不得小于100ml； - 必须关注水的预处理，定期监测原水质量。,工艺用水系统的设计,15,工艺用水制备系统设计,注射用水制备单元设计多效式蒸馏水机蒸汽压缩式蒸馏水机多效式蒸馏水机与蒸汽压缩式蒸馏水机的相同点：- 蒸馏方式- 水质符合质量标准- 有效去除

7、内毒素、TOC- 材料相似,工艺用水系统的设计,16,工艺用水制备系统设计,多效式蒸馏水机工作原理流程图,工艺用水系统的设计,17,工艺用水贮存与分配系统设计,总体要求正确设计贮水和水分配系统是非常关键的。将水质保持在可接受限度内以所需的流速和温度将水送到使用点成本和操作费用最低,工艺用水系统的设计,18,工艺用水贮存与分配系统设计,关键项目和参数设计流速 1m/s管道倾斜度 0.5%以上表面抛光 小于粗糙度0.76um贮存温度 80以上保温/70 以上保温循环保持正压清洗消毒无裂缝臭氧消毒,工艺用水系统的设计,19,工艺用水贮存与分配系统设计,关键项目和参数设计符合现行标准 CP/EP/US

8、P呼吸口过滤器 0.5%以上排出系统 空气隔断装置,工艺用水系统的设计,20,工艺用水贮存与分配系统设计,典型的纯化水贮存及分配方式热循环贮存系统 热贮存，并在冷的环路系统中循环的系统臭氧和紫外灯配合使用消毒的冷循环系统,工艺用水系统的设计,21,工艺用水贮存与分配系统设计,热循环贮存系统纯化水持续保持在70以上贮存和循环分配 各工艺使用点为低温的位置安装热交换器需要安装可将温度控制在80-95 之间的热消毒装置,工艺用水系统的设计,22,工艺用水贮存与分配系统设计,热贮存，并在冷的环路系统中循环的系统通过验证或趋势分析的数据，对系统进行定期热水（80- 95之间）消毒纯化水贮存在大于70的环

9、境里，在小于25 的环境 下循环纯化水经加热到70后再回到贮罐中贮存,工艺用水系统的设计,23,工艺用水贮存与分配系统设计,臭氧和紫外灯配合使用消毒的冷循环系统纯化水贮存和分配在不大于25的环境中贮罐上或循环系统中安装臭氧消毒装置，长期运行在输送泵后用紫外灯去除臭氧残留。通过验证数据确定，定期用臭氧对环路进行消毒,工艺用水系统的设计,24,工艺用水贮存与分配系统设计,注射用水贮存及分配的基本型式热循环（70-80） 热贮存和热循环分配 冷循环 （4-10） 冷贮存冷分配,工艺用水系统的设计,25,工艺用水贮存与分配系统设计,注射用水系统设置的其他要求需要有效控制微生物生长须维持70以上，按80

10、以上要求来设计该系统始终处于热处理状态,工艺用水系统的设计,26,工艺用水系统内各单元的设计,工艺用水系统内各单元的设计包括：工艺用水贮罐 容量/类型/位置/污染控制/呼吸器 工艺用水管道 流速/坡度/盲管/消毒灭菌方式/安装形式循环泵 对泵的要求/选择换热器 结构形式/压力/验证工艺用水使用点 验证/防回流/阀门系统过程检测与控制 电导率/水位/温度/压力/TOC/安全阀/流速,工艺用水系统的设计,27,工艺用水系统材料与安装方法,工艺用水系统材料的选择与安装兼容性 耐受温度/消毒 无浸出物 耐腐蚀 316L/PP/PFA管件和阀门联接方法 焊接/法兰管材内表面抛光粗糙度小于0.8um系统清

11、洁与钝化 平均2.0-3.0nm的铬氧化膜,工艺用水系统的设计,28,工艺用水系统验证,法规要求中国GMP 新版GMP检查评定标准，5701：“企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施”,29,工艺用水系统验证的目的,工艺用水系统验证的目的：在于使用数据文件来证实整个制药工艺用水系统能够按照设计的要求进行可靠的生产操作，从而为生产提供稳定质量的工艺用水。考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水。,工艺用水系统的验证,30,工艺用水系统验证主方案（VMP）,VMP的内容概述政策方针及要素组

12、织和职责水系统验证活动 工艺参数及控制标准,VMP框架 文档说明风险分析变更控制术语表附录,工艺用水系统的验证,31,VMP的内容,概述 范围/内容/水系统种类/位置/生产相关信息政策方针及要素 认识/类型/内容要求组织和职责 分工/职责描述/审批工艺参数及控制标准 VMP/PW/WFI/VP/控制标准VMP框架 验证系统/分类文档说明 文件名称、编码、存放位置等风险分析 风险分析的要求变更控制 变更控制执行的政策 术语表 确认/验证所涉及的定义附录 图、表、咨询公司信息等,工艺用水系统的验证,32,风险分析 分析工具基本风险管理简明方法非正式风险管理危害分析和关键控制点（HACCP）危害操作

13、分析（HANOP）失败模式与影响分析（FMEA）失败模式、影响及关键分析（FMECA）过失树状分析（FTA）初步危害源分析（PHA）风险分析和筛选辅助的数理统计工具,VMP-风险分析,工艺用水系统的验证,33,工艺用水系统的验证,风险分析：失败模式与影响分析工具（FMEA） 方法：设定风险系数值，对注射用水系统单元的各部分进行F、G、P三 个因素的风险系数评估：F：发生不合格的频率，G：不合格的严重性，P：察觉不合格的可能性F、G、P系数值：15 标准：F、G、P系数允许值：14，F*G*P的值允许15以内；任何一个 风险均不应等于或超过4，总风险不得超过15，反之则都应该进行风险追踪。风险分

14、析举例,VMP-风险分析,34,工艺用水验证要点,工艺用水系统的验证,设计确认（DQ）的要点设计文件确认主要组件的确认关键仪表的确认施工程序的确认系统功能的确认 人员的确认偏差报告,35,工艺用水验证要点,工艺用水系统的验证,DQ需要的文件URS、设计说明系统流程图管道平面布置图设备清单系统功能的确认 仪表清单,36,工艺用水验证要点,工艺用水系统的验证,安装确认（IQ）的要点文件确认系统流程图和系统布局图的检查系统组件结构的检查仪器仪表校准的检查材料和表面抛光的检查死角和排放能力的确认管道脱脂钝化公用设施的确认控制系统硬件组件、软件配置的检查确认人员的确认,37,工艺用水验证要点,工艺用水系

15、统的验证,运行确认（OQ）的要点验证仪器校准的确认人机界面的确认运行的确认报警和联锁检查生产参数的确认用水高峰流量的确认系统消毒/灭菌的确认人员的确认,38,工艺用水验证要点,工艺用水系统的验证,运行确认（OQ）的重点目标 系统是否在都允许的范围内适当运行停机报警功能是否正常出现故障后，这个系统是否自动进入安全模式这个系统是否能正确记录故障情况这个系统是否能在故障后重新动作最差状况 停电/供水异常/突发故障等等,39,工艺用水验证要点,工艺用水系统的验证,性能确认（PQ）的要点在IQ、OQ完成并合格的前提下进行，PQ分三个阶段进行阶段 2-4周 每点每天取样阶段 2-4周 每点每天取样阶段 一

16、年 每点每周取样大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌必须检,40,工艺用水系统的验证,验证报告：包括全部信息的独立文件。 包括：阶段性报告 每一阶段的分析 数据分析、缺陷分析、偏差分析变更控制附录 技术文件/校正方案/报告/维护方案/设备日志/培训记录/相关照片/系统或系统某个部分可能必须附加的验证计划再验证,工艺用水验证要点,41,工艺用水系统的日常检测管理水系统的操作规程操作规程/维护规程/维护计划/纠正措施日常检测管理的重点- 检测项目- 原水的质量- 定期质量评价,工艺用水系统的日常运行及维护保养,42,工艺用水取样与检测取样的基本要求- 编号- 样品标签- SOP- 模拟实际的使用情况 冲洗时间/软管- 避免取样时二次污染 工具/样品瓶/- 样品保留时间,