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1、,DLBCL, FL 恶性淋巴瘤的规范治疗中山大学肿瘤医院内科 姜文奇 淋巴瘤治疗研究中心,WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008),B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋
2、巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤
3、 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞
4、淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴
5、瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病变 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD #,前体细胞,侵袭性B细胞,成熟T/NK细胞,H
6、L和PTLD,惰性B细胞,截止10年8月NHL-B亚型分类数量比例图,中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组,Major subtypes , SYSUCC,DLBCL 39.5 % PTCL 18.6 % NK/T 5.8 % FL 5 % MCL 2.7 % total 71.6 %,NHL 诊断,体格检查 淋巴结肿大活检 必须有足够的组织 切除活检 (最佳) 多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志 适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常,FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Netwo
7、rk. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006.,诊断性活检,是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺 (FNA) 对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别 排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般足够的,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化 CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1) CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56 MIB1（）、kappa/lambda、CD138、CD30、A
8、LK-1、EBER 流式细胞学 CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7 CD3、CD4、CD8、CD56 ZAP70、CD38、CD30,1.弥漫大B细胞淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）,最常见的成人NHL，占所有NHL的3040% 发病率无明显地域差异 中位发病年龄5060岁 结外器官受侵占40% 病程为侵袭性，约50可治愈,预后因素,国际预后指数 (IPI),因素,不良指标,年龄,60岁,体力状态评分,2,LDH,正常,结外受累部位,2,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年DFS (%),5年 OS (%),低,0-1,7
9、0,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.,因素,不良指标,体力状态评分,2,LDH,正常,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年OS 年龄60(%),5年OS 年龄60(%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2,37,46,高,3,21,32,经年龄校正的,DLBCL: 基因表达与预后,根据肿瘤细胞起源不同的预后分组
10、,DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,Activated B-celllike,Type 3,Germinal-center B-celllike,Overall survival (years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Level of gene expression,Low,免疫组化方法鉴别B细胞起源流程,DLBCL: 可治愈的疾病,Overall Survival,Zucca, IOSI database 2009,根
11、据不同的临床指标 治疗选择,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,低危 预后良好,低危 预后良好,年轻 高危,老年,60岁,60岁,IPI=0 非巨块型,IPI=1 或巨块型,IPI2,试验设计,CD20+DLBCL 18-60岁 IPI 0、1 II-IV期、伴有巨块病灶的I期,随机化,6CHOP样 +30-40Gy（巨块型）,6CHOP样 +美罗华 +30-40Gy（巨块型）,缓解率#,完全缓解（CR/CRu）,疾病进展（PD）,（Fisher精确检验）,（Fisher精确检验）,#：可评价的病例,化疗 （n=218）,R-化疗 （n=226）,至治疗失败时间,无治疗失败生存率,中位观察期：21个
12、月,至治疗失败时间（月）,R-化疗,化疗,总生存,总生存率,总生存期（月）,中位观察期：21个月,R-化疗,化疗,各新型风险组的TTF,R-化疗：,非巨块型,R-化疗：,和/或巨块型,无治疗失败生存率,至治疗失败时间（月）,各新型风险组的总生存,总生存率,R-化疗：,非巨块型,R-化疗：,或巨块型,总生存期（月）,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,治疗组,非巨块型,或 巨块型,低危 预后良好,低危 预后良好,年轻 高危,老年,是否应给予8剂量美罗华治疗，以获得最佳疗效？,岁,岁,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,R,R,R,R,R,R,
13、C H O P,R,C H O P,C H O P,R,R,R,R,预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块 FLYER (6-6/6-4) 研究设计,C H O P,R,R,Stage I/II aaIPI=0 无包块 18-60岁,d 1,d 64,d 106,方案： 6RCHOP21 VS 6R4CHOP14,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,R,R,R,R,R,R,C H O P 14,R,R,R,R,随机化,C H O P 14,C H O P 14,C H O P 14,C H O
14、P 14,C H O P 14,R,R,d 1,d 105,d 75,+ / - 放疗 Bulk / E,UNFOLDER (21/14) 研究设计,+ / - 放疗 Bulk / E,IPI=1和/或大包块“的治疗,6RCHOP21 VS 6RCHOP14,CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤: 德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究,背景: 传统化疗vs HDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。R联合传统化疗或HDT的随机研究还没有。 一项随机III期研究的中期分析：比较8CHOEP-14+6R 和 MegaCHO
15、EP+6R . 研究终点: 主要终点：EFS 次要终点：PFS，OS，安全性,初治侵袭性淋巴瘤 1860岁 aaIPI：23,随访,CHOEP-14 8 + 6R,R,MegaCHOEP-21 4 +6R,MegaCHOEP-21 4,CHOEP-14,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,研究结果,已入组 346例; 216例随机 .中位年龄 48岁. 中位观察29月.,p =0.211,p = 0.05,p = 0.142,p = 0.119,2009 ESMO Clinical Recommendation,年轻低危（IPI=0,1)推荐方案： 8R + CHOP14,年轻高危（IPI2)推荐方案： 8R + CHOP14,小 结,MInT证实: R+CHOP要比CHOP好;60岁患者的推荐方案:低危预后良好: 3 or 4 X CHOP148R + 低危预后欠佳: 6 X CHOP14,高危: 8 x CHOEP,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,低危 预后良好 8R + 3 or 4CHOP14,
