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1、常用抗菌药物的合理使用,罗世英 广东医学院药理教研室,抗菌药基本分类：包括抗生素和人工合成抗菌药,抗生素 -内酰胺类 包括青霉素类和头孢菌素类 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 多粘菌素类 四环素类 氯霉素类 其他类 如万古霉素类,人工合成抗菌药 喹诺酮类 磺胺类 其他抗菌药类 包括 甲氧苄啶(TMP) 硝基呋喃类 硝基咪唑类,抗菌药物的作用机制,干扰细菌细胞壁合成 损伤细菌细胞膜 抑制细菌蛋白质合成 抑制细菌核酸合成 干扰细菌的能量代谢 增强吞噬细胞的功能,干扰细菌细胞壁合成,革兰阳性菌细胞壁,革兰阴性菌细胞壁,注：肽聚糖又称黏肽,作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物磷霉素、环丝氨酸 作用于细胞
2、膜黏肽合成阶段的药物万古霉素、杆菌肽 作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物-内酰胺类,干扰细菌细胞壁合成,损伤细菌细胞膜,革兰阳性菌细胞壁,革兰阴性菌细胞壁,损伤细菌细胞膜,化学结构中含有带正电的游离氨基，与革兰氏阴性菌细胞膜上磷脂带负电的磷酸根结合，使细胞膜受损多粘菌素类,抑制细菌蛋白质合成,氨基糖苷类作用靶点,大环内酯类作用靶点,林可霉素作用靶点,抑制细菌蛋白质合成,与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程氨基糖苷类 与30S亚基结合，阻碍肽链形成四环素类 与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长氯霉素、林可霉素和红霉素(三者不可联用）,抑制细菌核酸合成,抑制DNA回旋酶喹诺酮类 抑制RNA聚合酶利福
3、霉素类，如利福平 抑制细菌嘌呤和嘧啶核苷酸的合成 磺胺类，甲氧苄啶,干扰细菌的能量代谢,氧化磷酸化的抑制剂抗霉素A、寡霉素等,增强吞噬细胞的功能,增强中性颗粒细胞的趋化、吞噬和杀菌能力，杀死体内感染微生物 头孢地嗪、亚胺培南等,常用抗菌药物的特征,-内酰胺类抗生素 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类药物 其它抗菌药物（林可霉素类、氯霉素类、磷霉素类、多肽类、抗真菌药）,-内酰胺类（-Lactams）,青霉素类 青霉素G等； 头孢烯类 头孢氨苄等； 非典型-内酰胺类 头霉素类 头孢美唑 头孢西丁 头孢米诺 头孢替坦 氧头孢烯类 拉氧头孢 碳青霉烯类与青霉烯类 亚胺培南 单环菌素类 氨曲南 -内酰胺
4、类抗生素与-内酰胺酶抑制剂复合制剂,特征-1,结构特点：具有-内酰胺环，结构不稳定，粉针剂。 作用机理：与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，干扰细菌细胞壁的合成。 抗菌特点：繁殖期杀菌剂。 药效特征：药效呈时间依赖性，即药效取决于T（CMIC），最佳血药浓度为4-5MIC, 达到10倍时，作用反而下降,特征-2,联合用药： 与四环素类、氯霉素、大环内酯类等抑菌药联用，呈现拮抗作用，疗效降低。 与大环内酯类联用抗绿脓杆菌等协同，可破坏生物膜 扩大抗菌谱。大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成，清除细菌生物被膜的细菌，当生物被膜被大环内酯类抗生素破坏后，内酰胺类抗生素就能发挥其强大的杀菌作用而将
5、细菌清除，两者联合相得益彰。 与氨基糖苷类抗生素联合应用，呈现协同作用，但不可同瓶滴注，因氨基糖苷类的糖氨基与-内酰胺环交联断裂生成氨基酰胺化合物而失活。 给药方案：t 1/2 短，无明显PAE，应保持大部分时间内CMIC，日剂量q12h-q6h，NS 100ml ,静脉给药。,头孢菌素类-小结,一代头孢菌素（1962-1970）,对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用 G-菌作用差（流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希氏） 对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于二、三代头孢菌素。 对G-杆菌产生的-内酰胺酶稳定性差 半衰期短 不易透过血脑屏障 有一定肾毒性 对绿脓杆菌和厌氧菌无效。,二代头孢菌
6、素,兼顾G+及G-菌 对绿脓杆菌和厌氧菌无效。 -内酰胺酶稳定性增加 血半衰期较短 无显著肾毒性,三代头孢菌素,G-菌作用强，G+作用大多较差 -内酰胺酶高度稳定，其稳定性依次为：头孢他啶头孢曲松头孢噻肟其它三代头孢头孢哌酮 对超广谱酶（ESBL）不稳定，对染色体介导的I类酶（Ampc酶）不稳定。不合理应用容易导致ESBL产生。 基本无肾毒性 对沙雷杆菌、铜绿假单胞菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。 戒酒硫样反应,戒酒硫样反应：又称双硫仑样反应或双硫醒样反应， 多发生于应用头孢哌酮或甲硝唑等药物期间或用 药后发生。其主要表现是头痛、眩晕、腹痛、恶 心、呕吐、心悸不适、气促、嗜睡、出
7、现幻觉、 面部潮红、心率加快、血压下降等。临床表现多 出现于饮酒后1530分钟或静脉注射含乙醇的溶 液时，数小时症状可消失。用药期间和停药5日内病人不得饮酒或口服、 注射含乙醇的药物。,男性，嗜酒，因胆囊炎给予抗菌药物治疗，恰好朋友来探望，小酌，后有明显的恶心、呕吐、面色潮红、血压下降，这种现象与下列哪种药物有关？,A 头孢他定 B 头孢孟多 C 头孢呋辛 D 羧苄西林 E 阿莫西林,乙醇乙醛 乙酸H2O+CO2,乙醛脱氢酶,关于修订头孢曲松钠说明书中警示语和注意事项的通知 国食药监注200788号 2007年2月15日,一、头孢曲松钠制剂说明书增加警示语：“本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液
8、）以及林格氏等含有钙的溶液中使用。本品与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。” 二、说明书注意事项没有注明“本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液）以及林格氏等含有钙的溶液中使用”的，应当增加该内容。,四代头孢菌素,更易透细菌外膜，菌体内浓度高；与青霉素结合蛋白的亲和力更强；对G-杆菌活性增强，特别是抗绿脓活性增强。 对细菌所产生的AMPC酶稳定，但对超广谱-内酰胺酶（ESBLs）不稳定。 抗菌谱更广，对革兰氏阳性球菌作用较三代头孢菌素强，与一代头孢菌素类似。 半衰期略长，约2小时，可用药Bid。 常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟,非典型-内酰胺类-碳青霉烯类,特点： 抗菌谱广，对
9、 G、G菌、厌氧菌作用显著； 对质粒介导的超广谱-内酰胺酶（ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。但可被金属-内酰胺酶水解灭活. 临床应用：适用于各种敏感菌所致的危重感染， 可用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,临床应用的碳青霉烯类抗生素,单环-内酰胺类,单环-内酰胺类：氨曲南（君刻单）是首先应用于临床的单环-内酰胺抗生素，由施贵宝公司开发，1997年进口我国 氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，与大多数-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生-内酰胺酶，同时对细菌产生的大多数-内酰胺酶高度稳定,头霉素类,头霉素类：第一代，头霉素C；第二代
10、，头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦；第三代，头孢拉宗，头孢米诺，和属于这一代的氧头孢烯：如氟氧头孢、拉氧头孢 对产生-内酰胺酶的厌氧菌，如类杆菌有较高的稳定性,氨基糖苷类抗生素,三、,氨基糖苷的抗G-菌作用,氨基糖苷的抗G+菌作用,：通常临床有效或敏感菌超过60 空白：尚无资料 ：缺乏临床试验或3060敏感菌； O：临床无效或敏感菌少于30 S：与青霉素（氨苄西林）有协同作用,氨基糖苷的抗厌氧菌作用,氨基糖苷类的耳、肾毒性,适应证,中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。 中、重度铜绿假单胞菌感染，需联合用药。 严重葡萄球菌或肠球菌治疗的联合用药之一 链霉素可用于结核病联合疗法。 新霉素口服可用于
11、结肠手术前准备或局部用药。 对厌氧菌天然耐药。,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素,特点-1,抗菌谱：G+菌、G-球菌、厌氧菌、弯曲杆菌，军团菌、衣原体、支原体； 作用机制：作用于核糖体，抑制蛋白质的合成，为快速抑菌剂；高浓度时为杀菌剂，对G+球菌的渗透作用比对G-杆菌强100倍。 特征： 血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织及胆汁中浓度明显超过血浓度， 不易透过血脑屏障。 穿透性强，能进入细胞内发挥抗菌作用，这是-内酰胺类和氨基糖苷类所不及的。,特点-2,在体内能提高吞噬细胞功能，在中性粒细胞、淋巴细胞内浓度高，具感染组织靶位趋向作用。 代谢与排泄：主要经肝脏代谢、胆汁排泄。 ADRs：口服
12、主要为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。另外此类药物具有一定的肝毒性、耳鸣和听觉障碍。 肝药酶抑制剂，可提高茶碱、华法令、地高辛、卡马西平等药物的作用。,大环内酯类-主要适应症,敏感菌引起的轻、中度社区性感染； 支原体、衣原体、军团菌等非典型病原体感染； 克拉霉素可用于治疗幽门螺杆菌、非典型分枝杆菌感染,新一代大环内酯类药物的特点,对胃酸稳定，生物利用度高: 罗红霉素 克拉霉素 半衰期长： 阿奇霉素（40h)，地红霉素（11h) 组织浓度高：阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10倍 抗菌谱扩大：覆盖 G+ /G-球菌、嗜血杆菌、厌氧菌、部分 G-杆菌、非细菌微生物； PAE长，约 4小时；
13、不良反应少。,大环内酯类PD特性与给药方案,基本属于时间依赖性，差异较大，难以用一类参数描述。 红霉素对链球菌具有杀菌作用，证明与-内酰胺类相似，符合TMIC，TMIC期望值为4050，临床经验用药应每日多次给药。 阿奇霉素半衰期比较长，并且具有较长的PAE，参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30，只需每日1次给药即能取得理想疗效。 克拉霉素仍旧需要日二应用。,糖 肽 类,糖肽类,万古霉素、去甲万古霉素 作用机制：抑制细菌细胞壁粘肽合成 特点： 对所有G+球菌有效,包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等；治疗MRSA首选， 对耐药肠球菌有抑制作用； 对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强
14、的抗生素之一； 对G-杆菌无效； 肾毒性，且主要与药物纯度有关。 去甲万古不能透过血脑屏障，有炎症时万古可以透过血脑屏障,美国 CDC（疾病控制与预防中心）万古霉素应用指征,治疗对-内酰胺类抗生素耐药的G+球菌的严重感染； 治疗-内酰胺类抗生素敏感的G+球菌感染的危重病人； 对甲硝唑治疗无效的抗生素相关性腹泻或病情严重危及生命者； 按美国心脏学会推荐，用于有并发细菌性心内膜炎高危因素的某些手术，并且对-内酰胺类抗生素过敏患者的预防用药； 在MRSA或MRSE检出率高的医疗机构，进行假体或人工材料植入（如心血管材料、全髋关节置换）时预防用药。,特点： 抗菌谱、化学结构、作用机制等同万古 良好的组
15、织渗透性； 90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给与负荷剂量； 良好的耐受性和安全性； 灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药1次）,糖肽类替考拉宁,&,利奈唑烷（Linezolid） 抗菌谱,金黄色葡萄球菌 (包括MRSA)肺炎链球菌(包括PRSP)无乳链球菌化脓链球菌粪肠球菌 (包括VRE)表皮葡萄球菌 (包括MRSE）溶血葡萄球菌草绿色链球菌,噁唑烷酮类,噁唑烷酮类：辉瑞公司的利奈唑烷, 2000年获得美国FDA批准上市,它是被批准应用的恶唑烷酮类人工合成抗生素的第一个药物，同时也是第一个进入美国市场的用于MRSA感染治疗的药物。 斯沃用于治疗
16、革兰阳性球菌引起的感染,包括由耐甲氧西林(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。,甘氨酰四环素类,甘氨酰四环素类：该类药物首个获准上市的品种为惠氏公司开发上市的替加环素（tigecycline, Tygacil） 替加环素2005年6月获美国FDA批准用于治疗复杂性成人腹腔感染（clAl）和复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI），包括复杂性阑尾炎、烧伤感染、腹腔感染、深部软组织感染及溃疡等,脂肽类抗生素,脂肽类抗生素：达托霉素 ( Daptomycin ) 是由礼来公司最初研究，Cubist制药公司开发的一环脂肽类抗生素。2003年底，FDA经过快速审理程序批准注射用达托霉素 ( Daptomycin )（商品名Cubicin） 达托霉素用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡,
