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1、,细菌耐药机制及 抗菌药物的合理应用,广西民族医院 向永红,目 录,细菌耐药概况,细菌耐药机制,耐药对策及合理选用抗菌素,点击添加标题,目 录,细菌耐药概况,点击添加标题,“抗菌治疗的附加损害”,“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应: 选择出耐药菌株 筛选出致病性增加的菌株 出现不希望的发展:如耐药菌的定殖或感染,Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,有关“附加损害”的文献报道,“由于附加损害三代头孢菌素和喹诺酮类都不适合作为医院感染的经验首选” Dr. David L Paterson CID
2、2004:38 (Suppl 4) S341 “尽管头孢他啶和头孢噻肟的使用量降低了，万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染率仍然增加，这可能是由于头孢吡肟使用增加所致 ” Kerry M. Empey, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 “在不同的研究中，亚安培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和beta内酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素” Dr. Lepper et al, AAC, Sept. 2002, p. 29202925,“Collateral damage”是指使用抗生素后出现的“生态学”副反应，即：由于抗生素的使用选择出耐药细菌，继而发展成
3、多重耐药菌的定植和临床感染. 酶抑制剂复合制剂，氨基糖苷和大环内脂类有较低的附加损害” Dr. David L Paterson, “Collateral Damage” from Antibiotic Therapy CID 2004:38 (Suppl 4) S341,对抗生素耐药菌的选择作用,使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害” 药物种类 选择的病原体 第三代头孢菌素 耐万古霉素的肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶的克雷伯菌 耐-内酰胺类的不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌 喹诺酮类 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐喹诺酮的革兰阴性杆菌， 耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单,引自
4、Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,耐药是选择出来的！,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,什么是抗菌素耐药性？,抗菌素耐药性（AMR）系指微生物对原本有效的抗菌药物产生耐性。耐药生物（包括细菌、病毒和某些寄生虫）能够承受住抗生素、抗病毒药和抗疟药等抗菌药物的攻击，这样一来标准的治疗就失去了效果，感染持续存在并可传染他人。抗菌素耐药性是由使用抗菌素药物，特别是对抗菌素药物的不当使用造成的，当微生物发生突变或获得耐药基因
5、时，就产生了耐药性。,G+球菌 金黄色葡萄球菌 MRSA （耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRSE ( 耐甲氧西林表皮葡萄球菌) MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌） GISA株(VISA) (万古霉素中度敏感的金葡菌) GRSP株(VRSA) (完全耐万古霉素的金黄色葡萄球菌） 目前国内尚未发现VRSA或VISA 肺炎链球菌 PRSP （青霉素耐药肺炎链球菌） 肠球菌 VRE （耐万古霉素肠球菌）,前 言,全球细菌耐药面临的难题（一）,全球细菌耐药面临的难题（二）,G-杆菌 肠杆菌科：ESBL 超广谱-内酰胺酶 （肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等） AmpC染色体介导I型-内酰胺酶 （阴沟肠杆
6、菌等,弗劳地枸橼酸杆菌等） 非发酵菌属：多重耐药菌( MDR ),对3种以上不同类 抗菌药物耐药 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,细菌耐药现状 特点： 1.耐药性形成越来越快 2.细菌耐药谱越来越广 3.细菌耐药性传播速度越来越快 4.耐药强度越来越高,细菌耐药的危害,Cosgrove, et al.Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S829,产与不产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较,细菌耐药的危害,肖永红 等，抗生素类药物滥用公共问题研究，2008,细菌耐药概念,多重耐药（multiple drug resistance
7、, MDR）: 指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类； 泛耐药（pan-drug resistance, PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药； 超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列： MRSA/VRSA; VRE; MDR-PA,PDR-AB; ESBL(+)+AmpC(+) 肠杆菌 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）,什么是感染性疾病？,传染病 属于感染性疾病的特殊类型,可以通过各种方式，如接触、消化道、呼吸道、昆虫叮咬等在正常人体间传播,由各种病原体包括病毒、细
8、菌、支原体、衣原体、螺旋体、寄生虫等引起的疾病。,目 录,细菌耐药机制,点击添加标题,细菌获得耐药性的条件,存在耐药机制（天然、获得） 抗菌药物的选择作用 耐药突变株的播散,细菌耐药的基因机制,根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类 1.固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。 2.获得性耐药：由于细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型,获得性耐药产生类型 1.染色体介导的耐药性 2.质粒介导的耐药性,细菌药物作用受体或靶位的改变,PBPs变异而致耐药 葡萄球菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌对-内酰 胺类等 DNA旋转酶改变而致耐药
9、肠球菌对万古霉素、大肠埃希菌对喹诺酮类等 RNA聚合酶改变而致耐药 结核分枝杆菌对利福平、葡萄球菌属对大环内酯类等,产内酰胺酶而致耐药 肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌对头孢他啶、氨曲南等 氨基糖苷类钝化酶 乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶 氯霉素乙酰转移酶 葡萄球菌、肺炎链球菌对氯霉素等 红霉素酯化酶等 肠杆菌属对红霉素、林可霉素、链氧菌素等,细菌产生抗菌药物灭活酶或钝化酶,细菌细胞膜渗透性改变,格兰阴性菌细胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透性低，是一种有效的屏障，不仅使细菌不易受到机体杀菌物质的作用，还可阻止某些抗菌药的进入，是细菌耐药的机制之一，这种耐药是非特异性的，主要见于阴性细菌； 铜绿
10、假单胞菌外膜孔蛋白OprD2为亚胺培南特异性通道，如该蛋白减少，细菌对亚胺培南产生耐药。,细菌主动外排机制改变,使抗菌药物外排，降低细菌细胞内的药物浓度而耐药，是导致多重耐药的重要机制 外排系统广泛存在于革兰阳性菌（如金黄色葡萄球菌）、革兰阴性菌（大肠埃希菌、铜铝假单胞菌）、真菌中。,细菌生物被膜的屛蔽机制,细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。 当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显增强(ro一1000倍),抗生素分类及耐药机制,ESBLs介导的致病菌耐药,ESBLs 是“ Extended Spectrum Beta
11、- Lactamases ” 的缩写（超广谱B-内酰胺酶） 革兰阴性需氧菌产生 多为质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环 B-内酰胺类 一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类 在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶,什么是 ESBLs ？,ESBL基因型已经发现了150多种,TEM 65 SHV 38 OXA 15 CTX-M 23 其他型 10,北京：CTX-M-3，11 上海：CTX-M-3 广州：CTX-M-3，11 杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22,中国ESBL的主要基因型,易感ESBL阴性菌的危险因素,ICU 儿科 血液科 使用
12、广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素 侵入性操作 长期或预防性使用抗生素史 长期住院,AmpC酶介导的致病菌耐药,AmpC 酶是AmpC内酰胺酶的简称。 是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类内酰胺酶 主要作用于头孢菌素，故 AmpC 酶又称作为头孢菌素酶 可分为诱导型、结构型和质粒型 不被克拉维酸所抑制，舒巴坦和他唑巴坦对AmpC酶抑制作用较弱 分子量通常在32-41kD之间，个别质粒介导的AmpC酶达到42-43kD 按功能特征分类属Bush-J-M 1组 按分子结构分类属Ambler C类,什么是AmpC酶？,AmpC酶水解以下抗生素： 青霉素类 头霉素类 1,2,3代头
13、孢菌素类 单环类 加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）,什么是AmpC酶？,AmpC酶的酶动力学特性 对-内酰胺类抗生素的水解能力 对第一代头孢菌素具有强的水解能力 对青霉素类的水解能力弱于第一代头孢菌素 对氧亚氨基头孢菌素、头霉素类、单环类和碳青霉烯类抗生素的水解能力非常微弱,AmpC酶的酶动力学特性 与-内酰胺类抗生素的亲和力 与窄谱头孢菌素的亲和力较低 对氧亚氨基头孢菌素、头霉素和单环类药物的亲和力较强 在氧亚氨基头孢菌素中，头孢呋辛和头孢噻肟与AmpC酶的亲和力很强，头孢他啶与AmpC酶的亲和力略低于二者，第四代头孢菌素与AmpC酶的亲和力极低 氯唑西林和氨曲南对AmpC酶具
14、有高稳定性和极高亲和力，因此体外试验中往往表现出良好的抑制AmpC酶活性的能力,如何区分ESBL和AmpC酶,从常规药敏报告中判定 高产AmpC酶 ESBL 三代头孢 耐药 耐药/中敏/敏感 头霉菌素 耐药 敏感 含酶抑制剂 耐药 敏感 马斯平 敏感 耐药/中敏/敏感 碳青霉烯类 敏感 敏感,DNM-1介导的致病菌耐药,DNM-1,全球产NDM-1细菌流行情况,NDM-1的全称是“新德里金属-内酰胺酶1”，是一种高效酶，能分解大多数抗生素，让抗生素失效。 NDM-1基因已在大肠杆菌、肺炎克雷柏氏菌等细菌中发现，能通过人际传播或者共用物品传播。 编码NDM-1酶的基因位于一个140KB的质粒上
15、。,什么是DNM-1？,产NDM-1细菌种类,产NDM-1细菌感染临床特点, 产NDM-1细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别； 主要引起医院感染；有社区感染报道； 感染危险因素： 危重患者，入住ICU； 长期住院患者； 使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物； 插管或侵袭性操作； 免疫抑制； 呼吸机应用; ,产NDM-1细菌感染临床特点,主要感染类型： 泌尿道感染； 伤口感染； 医院肺炎；呼吸机相关肺炎； 血流感染； 导管相关感染； 感染表现没有特别之处。 碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能，需要及时进行检查。,目 录,耐药对策及 合理应用抗菌素,点击添加标题,减少耐药对策 减少抗生素使用 优化抗生素使用,点击添加标题,抗生素干预策略,降阶梯治疗策略,耐药细菌经验性治疗策略,3 R 原 则 Right time 恰当的时机 Right patient 合适的患者 Right Antibiotic 正确的抗菌药物,抗菌药物应用注意事项,A. 熟悉抗菌药物 B.了解国家相关规定 C.确定是否病原菌感染 D.重视病原学诊断 E.关注病原菌耐药现状 F.了解感染部位、特点、经验用药,G.依患者生理、病理、免疫等状态选药 H.给药方案、剂量、疗程适当 I.避免违规 J.注意特殊病原菌感染 K.关注抗菌药物的毒副作用 L.加强综合治疗措施,
