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1、中晚期原发性肝癌的治疗,付慧英,原发性肝癌,背景 HCC之介入治疗 HCC之靶向治疗 HCC治疗展望,原发性肝癌,背景 HCC之介入治疗 HCC之靶向治疗 HCC治疗展望,APASL指南,不可手术切除,JSH指南,JSH指南推荐Child Pugh A/B级、有血管侵犯或无血管侵犯但肿瘤数目4个或最大直径3cm可给予TACE/TAI治疗,APASL指南推荐Child Pugh A/B级、肿瘤数目3个或最大直径5cm有血管侵犯者可采取TACE治疗,A期 15.3,B期 27.1,C期 53.9,D期,按照BCLC分期方法分期，我国大部分肝癌患者为中晚期 仅有20%的患者在诊断时可行根治性手术切除
2、。大部分需要非手术治疗 非手术治疗能使相当一部分患者的生活质量改善，生存期延长,2.6,能接受根治术的少！大部分需要非手术治疗,* 数据来源于20082009年的中国肝癌特征和治疗分析调研,TACE 91.44%,N=2058,应用比例（%）,中国肝癌患者治疗现状,介入治疗是目前我国HCC患者最重要的治疗手段 TACE是最主要的介入治疗方式,治疗策略 TACE治疗中期HCC获益的循证依据,19. Llovet JM, et al. Hepatology 2003;37:429442. 20. Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717. 10. Llove
3、t JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37.,荟萃分析显示TACE治疗总体显示生存获益（1978-2002） 中期HCC患者的中位生存期延长至20月,中期HCC患者的自然中位生存时间预计在16月左右，而化疗栓塞术使患者的中位生存时间延长到20月。,肝癌介入治疗的理论基础,介入栓塞（TAE）治疗的理论依据 正常肝组织血供的70%-75%来自门静脉，肝动脉血供仅占25%-30%，肝癌血供的95%-99%来自肝动脉。栓塞肝动脉的肿瘤支可阻断瘤体血供，肿瘤坏死，对肝组织影响小。 栓塞剂可制成各种载药剂型，具有化学治疗、放射治疗等作用，除了阻断血供外还能直接杀伤肿瘤细胞。
4、,肿瘤化疗的疗效与抗癌药在肿瘤内的浓度以及药物与肿瘤的 接触时间成正比，动脉灌注后，药物在组织内的峰浓度比值比静 脉给药提高40200，药物浓度增加l倍，杀伤痛细胞的能 力可增加1025倒121。另外，TACE减少了抗痛药与血浆蛋白 的结合率，其伞身的副作用明显降低。TACE还利用肿瘤动脉的 特殊性(廓清系统缺如)，将抗癌药大剂量、高浓度混悬灌沣于 肿瘤组织，IiP,I在阻断肝癌血供的同时使抗癌约滞留其中缓慢释 放，从而发挥栓塞和化疗的双重作用，有效地杀伤残留肿瘤细胞。,局部动脉灌注化疗（TAI）的优点 局部肿瘤组织药物浓度明显提高，全身循环药物浓度明显降低，具有明显的组织靶向性。 全身不良反
5、应明显降低，但局部脏器不良反应相对较重。 化疗剂量可以大大提高。 疗效明显提高,TAI时，肝脏药物浓度是全身的100-400倍， 肿瘤组织与正常组织的药物浓度比达2-201,TAI,选择性肝动脉灌注（TAI）治疗是通过导管以等于或小于静脉给药的剂量动脉内灌注药物。这样可使靶细胞局部药物浓度提高和延长药物与病变接触时间，并且减少全身的药物总剂量，达到提高疗效和减少副作用的目的。常用的主要是化疗药物，化疗药物的疗效与肿瘤所在部位药物的有效血浓度及药物与肿瘤接触的时间呈正相关关系。另外也可以灌注中药制剂、CIK细胞过继性免疫治疗。,TAE,选择性肝动脉栓塞（TAE）是通过导管将栓塞剂选择性注入肿瘤血
6、管和肿瘤供血动脉，阻断肿瘤供血，封闭肿瘤血管床，从而抑制肿瘤生长。这相当于把肿瘤“饿死”。,TACE,肝癌介入治疗是指经股动脉插管将抗癌药物或栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部化疗.它是目前非开腹手术治疗肝癌的首选方法，其疗效已得到肯定。 选择性肝动脉化疗栓塞（TACE）就是经导管既给化疗药物，又给栓塞剂。通过两种途径消灭肿瘤。,数字减影血管造影机 严格掌握临床适应证 规范化和个体化,介入放射学 以影像诊断学为基础,并在影像设备的导向下,利用经皮穿刺和导管技术等,对一些疾病进行非外科手术治疗或者以取得组织学、细菌学、生理和生化材料，以明确病变性质。 介入所需的导向设备 最常用DSA(数字减影血管
7、造影 （Digital subtraction angiography） 其次是B超、CT或MRI,不能手术切除的中晚期患者 可以手术切除，但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者,国内经验表明，介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌比较有效,血清AFP 肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚 门静脉有无癌栓,主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严重障碍，包括： 巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例70% 多发结节型肝癌 门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成 手术失败或术后复发者 肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，ECO
8、G评分 02分 肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血,肿瘤切除术前应用，可缩小肿瘤，有利于二期切除，同时明确病灶数目 小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者 控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘 肝癌切除术后，预防复发,肝功能严重障碍（Child-Pugh C级） 凝血功能严重减退，且无法纠正 门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少 合并活动性感染且不能同时治疗者 肿瘤远处广泛转移，估计生存期3个月者 恶液质或多器官功能衰竭者 肿瘤占全肝比例70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞 白细胞3.0109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者
9、，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板60109/L,肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，利于切除。同时能明确病灶数目，控制转移 无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率小于70% 外科手术失败或切除术后复发者 控制疼痛，出血及动静脉瘘 肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术 肝癌肝移植术后复发者,肝功能严重障碍，属Child-Pugh C级 凝血机能严重减退，且无法纠正 门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少者（若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞） 感染，如肝脓肿 全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生存期 全身情况衰竭者 癌肿占全肝70
10、%或以上者（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞）,80s,第一例TACE术在日本进行,对不可切除的HCC无明确的可获益的治疗方法,1995,2002,香港及巴塞罗那研究 重新证实了TACE的疗效,新英格兰发文认为TACE治疗肝癌无效,1999,确立BCLC分期,TACE治疗 被打入冷宫,2011,2009,TACE逐渐成为 肝癌主要治疗方式,TACE成为 B期肝癌患者的标准治疗,基本操作 肝动脉造影，采用Seldinger方法 造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；应做肠系膜上动脉造影，注意寻找侧枝供血,Dr Sven-Ivar Seldinger (1921-1998), a Swe
11、dish radiologist from Mora, Dalarna County,介入常用的器械,穿刺针,Seldinger法示意图,Seldinger Technique,介入常用的栓塞物质,明胶海绵（固体、短、中效栓塞剂） 碘油（液体、长效栓塞剂） 无水酒精（液体、长效栓塞剂） 不锈钢圈（固体、长效栓塞剂） 聚乙烯醇（PVA）（固体、长效栓塞剂）,药物途径,药物导管肝动脉（100%） 肝静脉 右心房右心室肺动脉肺静脉 左心室 左心房 主动脉 肾、肝(10%) 和其他部位 首 过 效 应,分析造影表现，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉 超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗 常用药
12、物有阿霉素（ADM）或表阿霉素（EADM）、顺铂（PDD）、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、羟基喜树碱（HCPT）以及丝裂霉素（MMC）等,操作程序要点和分类,肝动脉灌注化疗(TAI),尽可能采取超选择插管 选择合适的栓塞剂 一般用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡酌情掌握，也可以选用其他栓塞剂 肝癌合并动静脉瘘者，首先要有效地栓堵动静脉瘘，再进行针对肿瘤的TAE 重度动静脉瘘者，一般主张仅采取TAI治疗,操作程序要点和分类,肝动脉栓塞(TAE),国内临床上最常用 TACE治疗肝癌的依据： 化疗药物 肝癌组织 95%99%的血供 肝动脉 20
13、%25%的血供 正常肝组织 70%75%的血供 门静脉,操作程序要点和分类,肝动脉栓塞化疗(TACE)-1 (即同时进行 TAI和 TAE),TACE为不能手术切除中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法,TACE前明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉 超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管 化疗药物适当稀释，缓慢注入靶血管，灌注时间不应20 min 将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管 栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官,操作程序要点和分类,肝动脉栓塞化疗(TAC
14、E)-2,在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限，碘油用量通常为520 ml，一般不30 ml 供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂 栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管 勿将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次TACE治疗,操作程序要点和分类,肝动脉栓塞化疗(TACE)-3,由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，难以使肿瘤达到病理上完全坏死 TACE治疗后由于肿瘤组织缺血和缺氧，残存肿瘤缺氧诱导因子（HIF）水平升高，从而使血管内皮生长因子VEGF高表达。这些因素可导致肝内肿瘤复发和远处转移,TACE治疗的局限性,是TACE治疗的
15、最常见不良反应 主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等 此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等 一般来说，TACE后的不良反应会持续57天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复,栓塞后综合征,介入治疗间隔期综合治疗： 宜采用保肝、提高免疫力及中医扶正固本治。 中医中药：介入术后2周，可开始应用。原则为扶正固本，补气，提高免疫力，调理。禁用以毒攻毒、软坚散结、活血化瘀、清热解毒类药物。 提高免疫力措施：干扰素、胸腺肽、转移因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子、LAK细胞、香菇多糖、保尔佳等。可单独或选用23种药物联合使用。,疗效观察、分析的指标和方案 临床观察和实验室
16、检查，前者指症状和体征的变化，后者包括AFP水平、免疫指标、肝功能的血常规等。 影像学检查主要了解肝肿瘤缩小和坏死程度及有无新病灶。B超和彩色多谱勒超声简单易行，可观察肿瘤缩小情况，了解肿瘤病灶的血流情况。,CT不但能显示肿瘤病变大小,而且能观察肿瘤内碘油沉积情况； MRI不仅能显示肿瘤的大小，还可以显示肿瘤组织坏死和存活情况。 影像学随访检查常在TACE后3035天进行。首次介入术后，通常行CT检查。 选用何种影像学检查，依检查目的和病人的经济情况而定。根据临床观察、实验室和影像学检查结果，综合考虑病人的进一步治疗方案。,肝癌的栓塞治疗,介入前,DSA,介入前,介入后2月,介入后8月,肝癌的
17、栓塞治疗,疗效评价的标准,判断疗效好坏的标准之一: 是观察碘化油在肿瘤内充填的程度,多认为完全或基本充填为疗效好,此时肿瘤往往无增大, 甚至缩小,而部分充填或无充填则多认为是效果欠佳,此时肿瘤常有增大甚至转移。 影响碘化油充填程度的因素是多方面的: 肿瘤血供和灌注碘化油剂量( 总的灌注量和实际进入肿瘤内并沉积的剂量) 以及灌注时的压力均与填充程度有关。一般而言,肿瘤血供越丰富,碘化油栓塞程度和沉积越完全;灌注时压力越大,进入肿瘤内的碘化油越多, 充填效果越好。肿瘤血供越丰富, 瘤内可容纳的药物和碘化油剂量越大,灌注时药物和碘化油越容易进入肿瘤内,而且分散到周围正常肝组织的药物和碘化油就越少,即抗肿瘤的治疗作用就越大,正常肝脏受损害的程度越轻。,
