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1、肿瘤（四） 肿瘤病因与发病机制,邓永键南方医科大学病理学系/南方医院病理科,1.肿瘤标志物,标志物不能作为肿瘤诊断 能够用于肿瘤筛查 肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen)：不同个体不同。 肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen)：临床肿瘤的辅助诊断与预后判断。 AFP：肝细胞癌、内胚窦瘤/卵黄囊瘤 CEA：胃癌、肠癌 PSA：前列腺癌，但前列腺炎亦增高 HCG：葡萄胎、绒毛膜上皮癌、畸胎瘤 CA-125：卵巢癌，子宫内膜异位症亦增高 CA19-9：结肠癌、食管癌、肝癌，胰腺炎、肝硬化、胆管阻塞亦增高 CA15-3：与乳腺癌复发有关,2. 肿瘤分
2、子诊断,（1）良恶性诊断 Ig与TCR基因重排检测 确定或排除T、B细胞淋巴瘤,（2）预后与生物学行为判断,特定遗传学异常与不良预后有关 指导治疗与判断预后 Her-2/NEU扩增：乳腺癌，预后差 NMYC扩增：神经母细胞瘤，预后差，进展快，发生率：20-25% 检测方法： IHC（免疫组化） FISH（荧光原位杂交） PCR（聚合酶链式反应）,乳腺癌Her-2,IHC,FISH,双微染色体,均质染色区,神经母细胞瘤MYCNFISH,神母MYCN扩增原理： DM HSR 绿色MCYN，红色2p24.3,（3）微小残留病变检测,循环中微量癌细胞（进展） 治疗后残留病变检测 BCR-ABL1：CM
3、L，格列卫靶点 FISH、PCR,1959年发现,（4）遗传易感性筛查,肿瘤遗传易感性 等位基因突变 行预防性手术 抑癌基因BRCA1 肿瘤是多基因病 单基因遗传极少 抑癌基因失活 癌基因激活,（5）治疗决策,肿瘤靶向治疗 个体化治疗 有则用，无则弃 蛋白与基因检测 IHC、PCR、FISH 二代测序 外显子测序 全基因组测序 表达谱测序,基因表达基础,GAPDH,GAPDH,ALK-EML4不同剪切体RT-PCR扩增,肿瘤靶向酪氨酸激酶（TK）,酪氨酸特异性蛋白激酶 ATP酪氨酸残基磷酸化活化 受体TK（约20个蛋白家族）、胞质TK、核内TK 激活受体的常见配体：EGF、PDGF、FGF、N
4、GF、IGF、VEGF 配体-受体结合，受体形成二聚体，胞内区酪氨酸残基相互磷酸化TK活性 第二信使，转录、生长、发育、凋亡、迁移、侵袭,肿瘤靶向治疗-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）,TK活性是很多蛋白质功能活化的基础 肿瘤细胞依赖TK功能 确定肿瘤细胞生长优势途径 胞膜受体激活 细胞内激活 胞内转录激活 阻断配体 阻断受体 抑制下游靶点,曲妥珠单抗EGFR：乳腺癌 伊马替尼SCF、PDGF、ABL-TK：CML、GIST、MPN 伊马替尼、达沙替尼（施达赛）、尼罗替尼阻断BCR-ABL1蛋白的融合：CML、GIST、MPN 吉菲替尼（易瑞莎）EGFR：NSCLC、CRC 埃罗替尼（国产特罗凯）E
5、GFR：NSCLC,靶向药品开发思路,（6）肿瘤基因表达谱,肿瘤基因表达及其治疗策略,Cutoff: 30% GCB：CD10+或CD10-/Bcl6+/MUM1- Non-GCB：其它类型,Hans CP, et al. Blood 2004; 103: 275-282. Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002;346(25):1937-1947.,典型应用：弥漫大B细胞淋巴瘤的分子亚型和预后、治疗,3.肿瘤治疗,如何治疗肿瘤？,早发现、早诊断、早治疗 良性肿瘤：单纯切除 恶性肿瘤： 癌： 局部扩大切除区域淋巴结清扫 全器官摘除区域淋巴结清扫 改良根治术
6、 手术化疗放疗靶向治疗+免疫治疗 肉瘤：手术放疗化疗？ 白血病、淋巴瘤：化疗+HSCT 原则：NCCN（美国国家综合癌症网络）、ASCO（美国临床肿瘤学会）指南，分期标准AJCC,4.肿瘤发生的分子基础,肿瘤生长与增殖信号转导过程 自给自足的生长因子：常因原癌基因激活所致。 对生长抑制信号不敏感 逃逸凋亡 DNA修复缺陷 无限复制 持续血管发生 侵袭与转移,细胞周期调控,RB控制正常细胞周期,下游转导依赖RAS,6.肿瘤发生的分子机制,癌基因（oncogene） 病毒癌基因(viral oncogene, v-onc)：能引起动物或体外细胞发生转化的逆转录病毒RNA序列。 Rous首先对病毒致
7、癌问题进行了研究，在1911年发现了能引起鸟类成纤维细胞转化的病毒，这种病毒命名为Rous肉瘤病毒。Rous因此于1966年(是年85岁)荣获诺贝尔奖。 细胞癌基因(cellular oncogene, c-onc)：在正常细胞基因组中发现与病毒癌基因类似的DNA序列，称为原癌基因(proto-oncogene)，原癌基因发生某些异常时，能使细胞发生转化，则为c-onc。 原癌基因存在于正常细胞中； 原癌基因产物对细胞生长与增殖起调控作用。 1989年Harold Varmus和Michael Bishop因发现原癌基因致瘤机制荣获诺贝尔奖。,原癌基因激活 点突变(point mutation
8、)：Ras基因12号密码子突变 GGCGTC 甘氨酸缬氨酸,原癌基因激活 (2) 基因扩增(gene amplification)： 神经母细胞N-myc基因 形成双微体 出现均质染色区,原癌基因激活 (3) 染色体易位(chromosomal translocation)： 原癌基因过度表达 Burkitt淋巴瘤8号染色体c-myc转位至14号染色体Ig区域。 产生致瘤蛋白 慢粒9号染色体abl基因转位至22号染色体bcr位点，形成BCR-ABL融合基因（费城染色体）,7.肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)：在正常细胞生长与增殖调控中起作用，限制细胞生长
9、，功能丧失导致细胞转化。 1974年Knudson“两次打击假说” (tow hit hypothesis)。即等位基因的两个拷贝均被灭活。 肿瘤抑制基因失活方式： 突变：错义突变 与肿瘤病毒蛋白结合 与癌蛋白结合 肿瘤抑制蛋白不能进入核内发挥作用,视网膜母细胞瘤Rb基因失活的“二次打击假说”,The role of Rb in regulating the G1-S checkpoint of the cell cycle. Hypophosphorylated Rb in complex with the E2F transcription factors binds to DNA, re
10、cruits chromatin remodeling factors (histone deacetylases and histone methyltransferases), and inhibits transcription of genes whose products are required for the S phase of the cell cycle. When Rb is phosphorylated by the cyclin D-CDK4, cyclin D-CDK6, and cyclin E-CDK2 complexes, it releases E2F. T
11、he latter then activates transcription of S-phase genes. The phosphorylation of Rb is inhibited by CDKIs, because they inactivate cyclin-CDK complexes. Virtually all cancer cells show dysregulation of the G1S checkpoint as a result of mutation in one of four genes that regulate the phosphorylation o
12、f Rb; these genes are RB, CDK4, cyclin D, and CDKN2A p16. EGF, epidermal growth factor; PDGF, platelet-derived growth factor.,正常,异常,P53的功能及突变在肿瘤形成中的作用,P53：野生型表达，5%，强弱不等,P53：突变型表达，5%，强而一致性核阳性,凋亡调节基因和DNA修复基因：着色性干皮病与皮肤癌,8.其它致瘤机制,端粒、端粒酶和肿瘤：肿瘤端粒酶活性 多步骤致癌机制,恶性肿瘤基因表达谱异常检测,基因芯片： 绿色：正常细胞高表达基因 红色：肿瘤细胞高表达基因 灰色
13、：表达量无差别基因,肿瘤干细胞和死亡逃逸,瘤细胞 低/不表达CD95,9. 环境致瘤因素,致癌物(carcinogen)：可以导致恶性肿瘤发生的物质。 化学物质 间接化学致癌物 多环芳烃：3,4-苯并芘、1,2,5,6-双苯胃癌 芳香胺类：乙萘胺、联苯胺膀胱癌 亚硝胺类：亚硝酸盐食管癌 真菌毒素：黄曲霉素B1肝癌 直接化学致癌物：较少，主要为烷化剂和酰化剂。免疫抑制剂,物理致癌因素 紫外线皮肤癌、黑色素瘤 电离辐射白血病、皮肤癌 病毒 DNA肿瘤病毒 人类乳头瘤病毒(HPV)：宫颈癌 Epstein-Barr病毒：鼻咽癌、淋巴瘤 乙型肝炎病毒：肝细胞癌 RNA肿瘤病毒：成人T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV1）,10. 肿瘤和遗传,11.肿瘤与免疫,抗肿瘤免疫 MHC类分子递呈细胞内特异性抗原CTL杀瘤 瘤细胞表面表达损伤相关分子模式（DAMPs）NK细胞识别清除（几乎不可能） IFN诱导的M吞噬 抗体介导ADCC（M、NK细胞）,CD8细胞识别肿瘤抗原模式图,Pembrolizumab,Nivolumab,
