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1、9/20/2018,1,第六章 化学毒物的一般毒性作用,9/20/2018,2,一般毒性作用： 外源化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式下对实验动物产生的综合毒效应称为一般毒性作用，又称基础毒性。,9/20/2018,3,一般毒性作用,1 急性毒性作用 2 蓄积毒性 3 亚慢性毒性和慢性毒性作用,9/20/2018,4,1 急性毒性作用,一、急性毒性和急性毒性实验的目的 二、急性毒性实验 三、急性毒性分级,急性毒性作用,9/20/2018,5,一、急性毒性和急性毒性实验的目的,急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或实验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到
2、14天)内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 实验周期：14天,9/20/2018,6,一、急性毒性和急性毒性实验的目的,目的 确定化学毒物对一种或几种实验动物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用强度。 初步评价对人体产生损害的危险性。为亚慢性、慢性毒性作用实验的染毒剂量设计提供参考依据。 探求化学毒物急性毒性的剂量反应关系与中毒特征 了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性中毒资料。 研究受试物在机体内的生物转化过程及动力学变化。 研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。,9/20/2018,7,一、急性毒性
3、和急性毒性实验的目的,急性毒性实验常用的毒性参数： LD50/LC50,9/20/2018,8,二、急性毒性实验,(一)实验动物 原则： 急性毒性实验要求选择对化学毒物的代谢和毒效应表现与人的反应尽可能一致的实验动物。 动物易于获得 品系纯化 价格较低和易于饲养。,急性毒性作用,9/20/2018,9,9/20/2018,10,9/20/2018,11,9/20/2018,12,二、急性毒性实验,1实验动物的种属和品系 最好用两种种属的动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗、猴、猪。 急性皮肤毒性实验可选用成年豚鼠或家兔。而急性吸入毒性实验和经口急性毒性实验则优先考虑大鼠。,急性毒
4、性作用,9/20/2018,13,9/20/2018,14,二、急性毒性实验,实验动物的年龄和体重： 急性实验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年动物进行实验。例如：大鼠180240g、小鼠1825g、家兔22.5kg、豚鼠200250g、狗1015kg。同一批实验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的20。,急性毒性作用,9/20/2018,15,9/20/2018,16,二、急性毒性实验,3.实验动物的性别： 急性毒性实验的主要内容是求LD50，除特殊要求外，一般对动物性别要求为雌雄各半。如果在预实验时发现化学毒物(如农药)对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分别求出雌性与
5、雄性动物各自的LD50。如果实验是为致畸实验作准备，也可仅作雌性动物的LD50测试。,急性毒性作用,9/20/2018,17,二、急性毒性实验,4.动物数量与随机分组： 大、小鼠等小动物 每组10只 狗等大动物 每组6只 分组原则随机化原则,急性毒性作用,9/20/2018,18,9/20/2018,19,9/20/2018,20,9/20/2018,21,9/20/2018,22,9/20/2018,23,9/20/2018,24,5.实验动物的预检： 选择健康动物 12周的检疫期 6.禁食： 经消化道染毒时，要求实验前对动物禁食 大鼠、小鼠隔夜进食；染毒后禁食2-3h 大动物每日上午喂食前
6、染毒 染毒后继续禁食24h，但在禁食时要保障饮水。,9/20/2018,25,二、急性毒性实验,（二）实验动物的饲养环境 恒定的温度：223 湿度：3070% 光照：昼夜各半 饲料合格、饮水合格、垫料合格,急性毒性作用,9/20/2018,26,9/20/2018,27,9/20/2018,28,二、急性毒性实验,（三）染毒途径的选择: 染毒途径（exposure routes）的选择需考虑：模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的途径和方式； 有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较；受试物的性质和用途； 各种受试物毒性评价程序的要求。 最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及注射途径。,急性
7、毒性作用,9/20/2018,29,9/20/2018,30,灌胃方式： 1、等体积不同浓度 2、等浓度不同体积,9/20/2018,31,9/20/2018,32,9/20/2018,33,9/20/2018,34,9/20/2018,35,9/20/2018,36,9/20/2018,37,9/20/2018,38,9/20/2018,39,9/20/2018,40,9/20/2018,41,9/20/2018,42,9/20/2018,43,9/20/2018,44,9/20/2018,45,9/20/2018,46,9/20/2018,47,9/20/2018,48,二、急性毒性实验,
8、（五）毒效应观察 1.中毒症状,急性毒性作用,9/20/2018,49,二、急性毒性实验,（五）毒效应观察: 2.体重 在观察实验动物中毒症状的过程中，应同时观察体重的变化。体重可以反映动物中毒后的整体变化。对存活动物尤其是对低于LD50剂量组的存活动物应在观察期14天内称量其体重的变化以便了解受试物引起毒效应的持续时间。,急性毒性作用,9/20/2018,50,二、急性毒性实验,（五）毒效应观察: 3.病理检查及其他指标: 急性毒性实验中，对死亡的动物均应及时进行大体解剖和病理组织学检查，肉眼观察主要脏器的大体病理变化，如脏器大小、外观、色泽的变化，有无充血、出血、水肿或其它改变，对有改变的
9、脏器进行取材做组织病理学检查。对存活动物在观察期结束时进行大体病理检查必要时做组织病理学检查。根据实验需要可进一步扩大观察项目如体温、心电图、脑电图或进行某些生化指标测定等。,急性毒性作用,9/20/2018,51,二、急性毒性实验,（五）毒效应观察 4.死亡和死亡时间 重点观察和记录每只动物死亡的时间，特别是最早出现死亡的时间以及各个剂量组动物的死亡数。分析中毒死亡时间的规律具有一定意义，可为深入研究化学物的毒作用机制提供参考。,急性毒性作用,9/20/2018,52,三、急性毒性评价,急性毒性作用,9/20/2018,53,一、基本概念 二、 蓄积毒性实验方法及其评价,蓄积作用及其评价,2
10、 蓄积毒性,9/20/2018,54,化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但是，当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度(或总量)时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用(accumulation)。,蓄积作用及其评价,一、基本概念,9/20/2018,55,外来化学物在体内的蓄积包括两层含义,当化学物进入机体后，在体内消除的数量少于输入的数量，导致该化学物或其代谢产物在体内的储留量逐渐增加，即物质的蓄积 化学物进入机体后虽然贮存在体内的物质或其代谢产物的数量极微，甚至
11、不能检出，但是会引起机体的功能或形态结构发生一定程度的改变，如果是一种不可逆的变化，或在机体修复过程尚未完成前该化学物又第二次进入机体并再次造成损害，则这种功能或形态变化也可逐渐积累，即功能蓄积，是一种慢性中毒现象。,9/20/2018,56,9/20/2018,57,亚慢性毒性(subchronic toxicity)是指人 或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源化合物所引起的毒性效应。 慢性毒性(chronic toxicity)是指人或实验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。,3 亚慢性和慢性毒性,亚慢性和慢性毒性实验,9/20/2018,58,目的,确定最
12、小有作用剂量和最大无作用剂量，初步确定受试物的安全限值 确定受试物毒作用特点、靶器官,9/20/2018,59,二、亚慢性和慢性毒性实验设计,（一）实验动物选择：啮齿类和非啮齿类结合,亚慢性和慢性毒性实验,亚慢性毒性实验 年龄：大鼠80100g 狗 812月 小鼠1015g 数量：小动物20 大动物6 性别：雌雄各半,慢性毒性实验 年龄：大鼠 5070g 狗 8月 小鼠 初断乳 数量：小动物40 大动物8 性别：雌雄各半,9/20/2018,60,（二）实验动物染毒期限： 亚慢性毒性实验： 工业毒理学 13个月 食品毒理学 36个月 环境毒理学 36个月 慢性毒性实验： 工业毒理学 6个月 食
13、品毒理学 1年以上 环境毒理学 1年以上 致癌实验 接近或等于动物的预期寿命,亚慢性和慢性毒性实验,二、亚慢性和慢性毒性实验设计,9/20/2018,61,二、亚慢性和慢性毒性实验设计,（二）实验动物染毒期限,9/20/2018,62,（三）实验动物染毒方式 经消化道喂饲 经呼吸道 经皮肤,亚慢性和慢性毒性实验,二、亚慢性和慢性毒性实验设计,9/20/2018,63,亚慢性毒性的剂量选择 阴性对照组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 急性毒性的阈剂量 1/201/5 LD50 组距：310倍，最低不小于2倍,慢性毒性的剂量选择 阴性对照组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 亚慢性阈剂量1/51/2 1/10 LD50 组距：25倍，最低不小于2倍,二、亚慢性和慢性毒性实验设计,（四）实验分组和剂量设计,亚慢性和慢性毒性实验,9/20/2018,64,9/20/2018,65,9/20/2018,66,9/20/2018,67,9/20/2018,68,亚慢性、慢性毒性作用评价,最大无作用剂量,9/20/2018,69,
