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1、第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子,贵阳医学院免疫学教研室 二0一一年九月,教学内容,1. MHC结构及其多基因特性 2. MHC的多态性 3. MHC分子和抗原肽的相互作用 4. MHC的生物学功能 5. HLA与临床医学,掌握：1. MHC及HLA复合体的概念2.MHC分子的结构、分布及功能熟悉：1.MHC的基因结构及多基因特性2.MHC分子和抗原肽的相互作用了解：1.HLA与临床医学的关系,教学要求,4,MHC分子的发现1939年，Snell发现小鼠红细胞血型抗原II与皮肤组织移植排斥有关，称为H-2分子(histocompatibility-2）。 随后确定，小鼠近交系之间皮肤移
2、植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。1958年Dausset发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原，并称为人类白细胞抗原（HLA分子）。,Genetically, the rejection of grafts depends on both MHC and minor H antigen (mH) loci,各种动物都有MHC，人类的MHC统称为HLA基因复合体，小鼠的MHC称为H-2复合体。,主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）是位于脊椎动物某染色体上一组紧密连锁的基因群，其编码的
3、分子在启动特异性免疫应答中起重要作用。MHC 编码蛋白抗原的基因组MHC分子 MHC编码的蛋白分子（抗原）,第一节 MHC结构及其多基因特性,多基因性是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。,一、MHC结构,（一）MHC在染色体上的定位 HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。 H-2复合体位于小鼠第17号染色体。,（二）经典MHC-I类和MHC-II类基因结构,经典HLA-I类基因包括B、C、A三个座位。,经典HLA-II类基因包括DP、DQ、DR三个亚区组成。,F G H A E C BC2 Bf C4A C4BDRA DRBDQA DQBDPA DPB,D
4、RA DRB9 DRB3 DRB2 DRB1DQA1 DQB1 DQB3 DQA2 DQB2DOB TAP2 PSMB8 TAP1 PSMB9 DMB DMA DOA DPAB DPB1 DPA2 DPB2 TAPBP,CLASS II,MICA MICB IBL LTA TNF LTB B144 HSP70C2 Bf C4ACY021 C4B,CLASS III,CLASS I,Centromere,Pseudogenes Classical class I and II genes Immune function-related genes,（三）免疫功能相关基因,1、血清补体成分编码基因
5、,2、抗原加工提呈相关基因,3、非经典I类基因,4、炎症相关基因,二、HLA I类和II类基因的表达产物-HLA分子,HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。 I类分子分布于所有有核细胞表面 II类分子由仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞。,（一）HLA-I类分子,1、组成： a链: HLA-I类基因区编码;b2m链: 15号染色体编码,与CD8分子结合的部位,2、结构： 1）抗原结合槽： 1和2 2、Ig样区： 3（结合CD8）和2m（稳定） 3、跨膜区：锚定 4、胞内区：信息传递,1、组成：由a链和 b链组成，均由HLA-II类
6、基因区编码。,与CD4分子结合的部位,（二）HLA-II类分子,2、结构： 1）抗原结合槽：1和1组成 2）Ig样区：2和2 （结合CD4）组成 3）跨膜区：锚定 4）胞内区：信息传递,（三）两类等位基因表达具有共显性特点,第二节 MHC的多态性,多态性(polymorphism): 一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。即群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。,第三节 MHC的多态性,一、多态性： HLA是人体多态性最丰富的基因系统。 二、多态性的产生及其意义赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭,是长期自然选择的结果。,多基因性（polygeny
7、）：指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。 多态性(polymorphism)：指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。不同个体具有不同DNA序列，编码不同的蛋白分子。,DPB DPA DQB DQA DRB DRA C4B C4A Bf C2 B C E A F G others,Class II class III class I,110,22,57,28,458,3,175,325,592,. . .,. . .,. . .,1885 alleles In 22 Loci - Data up to July 2004,124,15,5,2,连锁不平衡
8、（linkage disequilibrium):分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。,北方汉族人群分属HLA两个II类基因座位的等位基因频率是： DRB1*0901: 15.6%； DQB1*0701: 21.9% 它们同时出现在一条染色体上的理论值为: 3.4%（0.034 = 0.156 0.219）；但实际值为11.3%。 后者明显增高，表明在自然选择的作用下， 北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型。,单体型(haplotype): 染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,一、
9、抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础,抗原肽的锚定氨基酸与HLA分子的抗原结合沟槽。,HLA分子的肽结合沟槽,HLA-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基,HLA-II类分子凹槽接纳13-17个氨基酸残基,二、抗原肽与HLA分子相互作用的特点,一定的专一性，但非严格的一对一。 包容性：一种类型HLA分子识别一群带有特定共同基序的肽段。,第四节 MHC分子的生物学功能,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫 1.TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别,MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物供T细胞识别形成MHC 抗原肽- TCR三分子复合体启动特异性免疫应答。,抗原X特
10、异性的TCR与APC之间MHC型别相同识别,抗原相同，但MHC型别不同不识别,MHC型别相同，但抗原不同不识别,MHC限制性,MHC限制性,2.参与构成自身免疫性，参与T细胞的分化3.决定疾病易感者个体差异4.参与构成种群基因结构的异质性,二.作为调节分子参与固有免疫应答 1.编码补体基因2.非经典I类基因3.炎症相关基因,第四节 HLA与临床医学,HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与疾病的关联HLA与亲子鉴定和法医学,强直性脊柱炎 ankylosing spondylitis,1947 1957 1967 1977,100 80 60 40 20 0 20 （RR）,354 37690 9855109213270,HLA-B27 positive（） relative risk,OrientalCaucasoidBlackArabianIndianSingapore,AS,control,The subject with HLA-B27 allele is highly susceptible to ankylosing spondylitis (AS),强直性脊柱炎 肺肾综合症 谷蛋白敏感性肠病 遗传性血色素沉着胰岛素依赖性糖尿病 多发性硬化 重症肌无力 睡眠病 反应性关节炎 Reiter综合症 类风湿性关节炎 干燥综合症 系统性红斑狼疮,
