张记兴--药物制剂新技术

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1、第十章 药物制剂新技术,张纪兴 副教授,第十章 药物制剂新技术,一内容简介1掌握包合技术的定义、特点、制备；2掌握固体分散技术的定义、特点、载体、制备、速效与缓释原理；3熟悉微囊化技术的定义、特点、制备、微囊评价4.了解微球的种类及制备方法5. 了解脂质体的组成与结构、特点、制备方法,二包合技术,（一）定义、特点与制备方法,按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥研磨法 药物 冷冻干燥法包合材料 饱和水溶液法 包合材料 加水成糊状 包合材料 饱和水溶液 加入药物 饱和水溶液 加入药物 研磨包合 加入药物 搅拌包合 干燥 搅拌包合 冷冻干燥 洗涤 洗涤 干燥 干燥,喷雾干燥法,冷冻干燥法,研磨法,药物,

2、1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖 凝胶，纤维素，淀粉等，常用 环糊精极其衍生物 1.1.2环糊精 来源：环糊精葡萄糖转位酶 淀粉 环状低聚糖（嗜碱性芽胞杆菌）,1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类1.1.2环糊精1.1.3环糊精衍生物1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5洗涤、干燥1.6验证,1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类1.1.2环糊精1.1.3环糊精衍生物1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5洗涤、干燥1.6验证,结构：环糊精由612个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷

3、键连接的环状中空圆筒形；孔穴的开口及外部呈亲水性，孔 穴的内部呈疏水性。,品种：6、7、8个葡萄糖分子、三种环糊精-环糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解度随温度的升高而升高。 性质：P352表16-1表16-2,1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类1.1.2环糊精1.1.3环糊精衍生物1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5洗涤、干燥1.6验证,1.1.3环糊精衍生物 水溶性环糊精衍生物,1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类1.1.2环糊精1.1.3环糊精衍生物1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5洗涤、干燥1.6

4、验证,疏水性环糊精衍生物E-CYD：微溶于水比-CYD吸湿性小具有表面活性在酸性条件下比-环糊精稳定具有一定的缓释作用,1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类1.1.2环糊精1.1.3环糊精衍生物1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5洗涤、干燥1.6验证,1.2-环糊精饱和水溶液 将-环糊精溶解于水制成 饱和溶液，通常在高于室温 下进行，可增加-环糊精 的溶解度，提高药物包合率 1.3加入药物 药物可直接加入-环糊精 饱和水溶液中，难溶性药物 也可用少量有机溶剂溶解， 以提高其分散度，有利于提 高包合率。,1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类1.

5、1.2环糊精1.1.3环糊精衍生物1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5洗涤、干燥1.6验证,1.4搅拌包合 加入药物后应搅拌足够时间， 促使药物被包合，30min数h 药物的包合率与搅拌时的温度 有关，药物对热稳定，可在较 高温度下包合，以提高包合率1.5洗涤、干燥 包合物滤过后，用适当的溶剂 洗涤，将未包封的药物除去， 干燥即得。,1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类1.1.2环糊精1.1.3环糊精衍生物1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5洗涤、干燥1.6验证,.验证 包合物特点： 主分子不同单分子：环糊精、笼状多分子：尿素、晶格

6、洞穴 大分子：葡聚糖凝胶、纤维素 ，多孔结构 组成比例 摩尔比1：1 对药物的要求 原子数5 溶解度10g/L 稠环数 5 分子量100400 药物极性是形成包合物的重要因素,1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类1.1.2环糊精1.1.3环糊精衍生物1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5洗涤、干燥1.6验证,验证 X-射线衍射法 红外光谱法 核磁共振法 热分析法,1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类1.1.2环糊精1.1.3环糊精衍生物1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5洗涤、干燥1.6验证,2研磨法 特点: 操作简单，

7、 研磨程度难控制， 包合率重复性较差。,2研磨法-环糊精糊状物 加入药物 研磨包合 干燥 洗涤 干燥 验证,适于不容易析出沉淀热不稳定药物 包合物疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末。,3.冷冻干燥法包合材料 饱和水溶液 加入药物 搅拌包合 冷冻干燥,干燥温度高，受热时间短 适合大批量生产 适合于难溶性、疏水性药物,4.喷雾干燥法 1.1包合材料1.2-环糊精饱和水 溶液1.3加入药物1.4搅拌包合1.5喷雾干燥1.6验证,二固体分散体技术 (一)定义、特点、制备方法,（二）制备流程,喷雾（冷冻）干燥溶解药物+载体溶剂喷雾（冷冻）干燥法溶剂-熔融法 小剂量 药物 热不稳定、易挥发 溶剂法热稳定

8、 药物 载体 熔融法 药物+载体 有机溶剂 熔融 药物+载体 有机溶剂 混合 熔融 蒸发 骤冷固化 骤冷固化 骤冷固化,11药物与载体 1.1.1药物本法方法简单，适用于对热稳定药物的制备。 1.1.2载体 （1）水溶性载体 高分子化合物：表面活性剂：有机酸：糖与醇：,聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于水及有机溶剂，能使药物以分子状态分散； 聚维酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有机溶剂，对药物有抑晶性，易吸潮析出药物结晶,含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188 溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。,枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸 溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸

9、敏感药物。,常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。 水溶性强，毒性小。,（2）难溶性材料 纤维素类：EC 聚丙稀酸树脂类： Eudragit(RL, RS) 蜡类：胆固醇；棕榈酸甘油脂 胆固醇硬脂酸脂；巴西棕榈酸 （3）肠溶性材料 纤维素类：CAP；HPMCP， 聚丙稀酸树脂类： Eudragit(L, S)丙稀酸树脂II、III,1.2熔融 熔融温度取决于药物及载体的 熔点。 1.3骤冷固化 关键操作 高温迅速冷却:达到高的过包合 状态，使药物不易结晶，而呈 高度分散。,1.4检查 1.4.1验证固体分散体 热分析法、X-射线衍射法、红外谱 法、核磁共振法 1.4.2溶解性质 速效原理：

10、药物的分散状态:分子，胶态、微晶、无定形态分散，溶出速率大大提高；载体材料对药物溶出的促进作用:增加药物的可湿性、分散度，抑制药物结晶性。 缓释原理：载体材料的疏水性，使药物溶出减慢，呈现缓释作用。,适宜:对热不稳定易挥发药物 常用材料:PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸. 常用有机溶剂:氯仿、无水乙醇、丙酮。 可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。,适宜剂量小于50mg 液体药物 常用材料： PEG 糖类 有机酸,适宜连续生产 溶剂-冷冻干燥法适宜对热不稳定药物。,三、微型包囊技术,（一）定义、特点与微型包囊技术,（二）微型包囊技术制备流程,物理机械法 药物 化学法物理化学法单

11、凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法,1单凝聚法 1.1药物（囊心物） 药物:不溶性固体或液体 附加剂:稳定剂、稀释剂 增塑剂、阻滞(促进)剂 1.2囊材 天然高分子：半合成高分子：合成高分子：,明胶（两性电荷）， 壳聚糖（正电荷）， 阿拉伯胶（负电荷），海藻酸盐（负电荷）。,MC，HPMC，CMC-Na ，CAP， EC，,非生物降解:聚酰胺、硅橡胶； 可生物降解降解:聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟基乙酸（PLAGA）； 不同pH下降解:聚丙稀酸树脂(Eudragit)，聚乙烯醇（PVA）,1.3混悬液或乳剂 不溶性固体或液体药物适当 分散（混悬或乳化），才能 使药物得到

12、有效包封，并有 较小的粒径。,1.4凝聚囊 凝聚剂夺取明胶分子中水化 膜，明胶溶解度下降从溶液 析出而凝聚成囊 成囊的关键: 凝聚系统:最佳组成需要通过 绘制三元相图来决定。 成囊温度:影响产率及微囊粒 径，温度低，易胶凝，产 率高，粒径大，一般在50C 药物:,药物:不溶于水，应有一亲水 性，并与囊材有一定亲和力 凝聚剂: 强亲水性电解质(硫酸钠、硫 酸铵)，凝聚能力较强。 强亲水性非电解质(乙醇、丙 酮) 调节pH:降低微囊-水界面张 力，同时电荷排斥作用使得 微囊具有较好的囊型。,1.5沉降囊 加入稀释液(Na2SO4溶液)， 浓度:凝聚体系中Na2SO4浓 度+1.5%，浓度过高或过 低，可使凝聚囊粘连成团或 溶解。 体积:凝聚体系总体积3倍， 目的:分离凝聚囊，防止加 入固化剂时产生粘连。,1.6固化囊 加入交联剂得不可逆微囊。 甲醛作交联剂，通过胺醛缩 合反应使明胶分子互相交联 交联程度受甲醛浓度、反应 时间、介质pH值等因素的影 响，交联最佳pH范围是8 9 1.7微囊 用水洗至无甲醛，即得微囊,