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1、第三章 免疫器官与组织,掌握 T细胞在胸腺内发育过程，以及阴性选择和阳性选择的概念和意义。 熟悉 免疫器官的组成及其功能。 了解 粘膜相关淋巴组织的组成、分 布、功能，以及淋巴细胞再循环。,免疫器官,组织,血液,淋巴液,中枢免疫器官,外周免疫器官,骨髓,胸腺,淋巴结,脾,皮肤淋巴组织,黏膜相关 淋巴组织,第一节 中枢免疫器官,中枢免疫器官是免疫细胞发生、分化和成熟的场所。,骨髓 胸腺,法氏囊,鸟类,人和哺乳动物,骨髓(bone marrow)是造血组织，是各类免疫细胞的发生场所：,一、 骨髓,造血干细胞(hematopoietic stem cells)，存在于骨髓中的一群原始细胞，最终可分化
2、成各种血液细胞成分； 骨髓基质细胞(stromal cells)，为造血干细胞的分化发育提供重要的微环境。,（一）造血干细胞的分化 造血干细胞具有自我新生和多种分化潜能，又称多能造血干细胞(pluripotent hematopietic stem cells)，可存在于造血组织及血液中，出生后骨髓为造血干细胞的主要来源。,髓样祖细胞(myeloid progenitor) 淋巴样祖细胞(lymphoid progenitor),集落形成单位(colony-forming unit, CFU)：由单一前体细胞分化增殖而成的细胞集落，如中性粒细胞/单核细胞CFU-G/M，巨核细胞CFU-Meg，
3、嗜酸粒细胞CFU-Eo，嗜碱粒细胞CFU-Ba等的细胞集落形成单位。 机体识别不同抗原的全部T细胞克隆和B细胞克隆称为T细胞库和B细胞库，担负识别外周各种抗原的能力。,骨髓提供发育的微环境； 发育最早期的B细胞从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行并逐渐发育成未成熟的B细胞；,（二）B细胞在骨髓内的发育,1. B细胞在骨髓内的发育过程,B细胞在骨髓内的发育过程,外周免疫器官,B细胞的发育依赖于骨髓内的基质细胞：,（1）通过细胞间黏附分子和相应配体同发育中的 B细胞形成特异性的黏附性接触； （2）提供生长因子，如SCF(stem cell factor),当发育到未成熟B细胞阶段则失去与基质
4、细胞相互作用的依赖性，经血液循环到达外周免疫器官，发育成成熟B细胞。,BCR为膜表面免疫球蛋白，是B细胞表面的主要膜分子，编码免疫球蛋白的轻、重链基因重排及表达，可对B细胞的各发育阶段加以区别。,2. B细胞受体(BCR)的表达,细胞表面蛋白分子如CD45R、CD19、CD43、c-kit、IL-7受体、CD25等表达; 对不同发育阶段B细胞进行鉴别；参与信号启动、促进B细胞发育； 在B细胞的不同发育阶段，细胞内表达特殊的蛋白分子对基因重排和转录起重要作用。,3. B细胞其它分子的表达,二、胸腺,二、胸腺,胸腺是T细胞分化成熟的场所。在胸腺分化成熟的T细胞主要是T细胞，此外尚有T细胞和NKT细
5、胞。如果没有特别强调，胸腺T细胞的分化和成熟是专指T细胞。,胸腺小叶结构示意图,二、胸腺,胸腺的微环境影响T细胞的分化、增殖和选择性发育。,微环境,胸腺上皮细胞巨噬细胞 树突状细胞 细胞外基质,（一）胸腺的构成与T细胞发育的微环境,1.胸腺上皮细胞 组成的网状结构为胸腺基质，胸腺微环境的最重要部分。 影响胸腺细胞分化的两种方式： 细胞细胞间相互接触，上皮细胞与胸腺细胞间通过各自表达的膜分子相互接触，调节胸腺细胞的发育； 分泌细胞因子，与胸腺细胞上的相应受体结合，促进胸腺细胞的发育。,2.树突状细胞：较集中存在于皮质-髓质交界处，表达高水平的MHC-类分子。 3.巨噬细胞：表达低水平的MHC-类
6、分子。 对T细胞的选择发育起重要作用,组成：胶原蛋白、网状蛋白纤维、葡萄糖胺聚糖和糖蛋白； 功能：维持胸腺内细胞的正常生理功能；促进细胞细胞间的相互接触；胸腺细胞移行成熟。,4.细胞外基质,（二）T细胞在胸腺内的发育,发育过程：来自骨髓的淋巴样干细胞从胸腺被膜下区进入皮质区，并向皮髓质交界处移行，再向髓质区移行，在移行过程中逐渐成熟。,（二）T细胞在胸腺内的发育,发育过程：来自骨髓的淋巴样干细胞从胸腺被膜下区进入皮质区，并向皮髓质交界处移行，再向髓质区移行，在移行过程中逐渐成熟。 经历复杂的变化：T细胞抗原受体(TCR)基因重排；CD4、CD8及其他蛋白分子的表达等；以及阳性选择和阴性选择过程
7、； 最终仅少部分发育成识别抗原具有MHC限制性和对自身抗原具有耐受性的成熟T细胞。,双阴性(CD4- CD8-）胸腺细胞 （胸腺被膜下区和皮质边缘区） 双阳性（CD4+ CD8+）胸腺细胞 （主要存在于皮质深区） 单阳性(CD4+或CD8+ )T细胞 （存在于皮髓质交界处及髓质区） 进入外周免疫器官或血液,胸腺细胞在移行中表面分子变化简图,T细胞在胸腺内的发育过程,TCR T细胞和TCR T细胞来自共同前体，即同一胸腺细胞内存在编码四条肽链的基因。 在胸腺细胞增殖分化过程中，TCR基因重排可逐渐形成数目众多的不同克隆胸腺细胞，重排频率越大，识别抗原越精细，特异性越强。,TCR基因的组成,TCR
8、基因的重排,人TCR基因库,阳性选择与阴性选择 1.阳性选择：指发育中的胸腺细胞表达的TCR同自身MHC分子结合，使得能够识别自身MHC分子的胸腺细胞存活继续发育的过程。通过此选择，保证成熟T细胞对MHC分子-抗原肽复合体发生应答。阳性选择决定T细胞对抗原应答的MHC限制性。 2.阴性选择：指胸腺内发育过程中的表达针对自身抗原TCR的T细胞与自身抗原结合后死亡，即自身反应性T细胞克隆的清除过程。阴性选择决定T细胞对自身抗原的免疫耐受。,发育部位 表面标志 细胞类型 被膜下区 CD4- CD8- “双阴性” 皮质区 CD4+ CD8+ “双阳性” 皮质、髓质 CD4+或CD8+ “单阳性” 交界
9、处 髓质区 成熟T细胞,T细胞在胸腺内发育示意图,（阳性选择 阴性选择）,凋亡（apoptosis）,细胞凋亡是一种自身调节性死亡，其过程大体是细胞表面分子受到诱导因子刺激并将信号传入细胞内部，接着触发细胞内部某些酶类的活化及相关基因的表达，导致细胞死亡。 形态变化过程：细胞受到刺激后，首先出现染色体和胞质的浓缩，然后形成凋亡小体，最终DNA断裂降解成为约180bp及其倍数大小的系列寡核苷酸片段。凋亡细胞的细胞膜不破裂，也不释放细胞内涵物，故不损伤临近的组织细胞。,第二节 外周免疫器官与组织,组织进入的抗原,血液进入的抗原,粘膜进入的抗原,APC处理提呈抗原 T淋巴细胞 T 细胞增殖分化成效应
10、T细胞,B细胞识别特异性抗原 增殖分化成浆细胞 特异性抗体,外周免疫器官与组织是B细胞成熟的场所，是T细胞和B细胞定居的场所；是免疫应答的发生部位。,淋巴结 脾 MALT,外周免疫器官与组织功能示意图,皮质 髓质由髓索构成， 含巨噬细胞和浆细胞,被膜,实质,一、淋巴结,T细胞约占75%，B细胞约占25%。 淋巴结的基本结构,浅皮质区由淋巴滤泡构成， B细胞区 深皮质区(副皮质区)含T细胞 和树突状细胞,T细胞区,T细胞占45%；B细胞占55%。 T细胞分布：动脉周围淋巴鞘(PALS) B细胞分布：构成PALS外周的滤泡,1. 组成,2.功能,二、脾人类最大的免疫器官,收集来自血液的抗原，诱导免
11、疫应答的发生 破坏衰老红细胞,被膜 白髓 红髓 边缘区,脾脏结构示意图,粘膜相关淋巴组织(mucosal- associated lymphoid tissue，MALT)：指存在于呼吸道、肠道和泌尿生殖道粘膜局部的散在淋巴组织和一些带有淋巴滤泡的器官化的淋巴组织。,三、黏膜免疫系统,（一）粘膜相关淋巴组织,由黏膜局部的黏膜相关淋巴组织及免疫细胞组成，主要针对经黏膜表面进入的微生物产生应答，抵抗微生物对机体的侵袭。,粘膜相关淋巴组织的组成,1. 肠道相关淋巴组织(GALT)：包括扁桃体、增殖腺、阑尾和小肠的派氏集合淋巴结(Peyers patches)以及大肠和直肠的孤立的淋巴滤泡。 2. 支
12、气管相关淋巴组织(BALT)。,（二）粘膜免疫系统的淋巴细胞 粘膜免疫系统的淋巴细胞包括表达CD4或CD8的 TCRT细胞、 TCRT细胞或CD8TCR表型的T细胞等。,sIgA是由粘膜免疫系统B细胞合成分泌的，是适应性免疫应答的产物，是防御黏膜感染的重要抗体。,（三）粘膜免疫系统B细胞合成分泌型IgA,（四）粘膜免疫系统的生物学功能特性 1TCR和CD8TCRT细胞发挥生物学作用不具有MHC限制性。 2粘膜免疫系统对大多数抗原诱导易产生免疫耐受性。 3病原体感染引起炎症反应会导致肠道局部适应性免疫应答的产生。,第三节 淋巴细胞再循环,淋巴细胞再循环是指淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程。,淋巴细胞再循环模式图,
