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1、复习前节内容,作用于血液及 造血器官的药物 Drugs with action on blood and hematopoiesis,第二十九章,本章要点：,掌握：肝素 香豆素类 维生素K链激酶 尿激酶 熟悉：右旋糖苷 阿司匹林 了解：维生素B12,血液系统：凝血-抗凝纤溶-抗纤溶 出血性疾病、血栓栓塞、血管内凝血血细胞数量和功能出现改变：贫血等,出血促凝血药 血栓抗凝血药 贫血抗贫血药 失血血容量扩充药,第一节 抗凝血药 anticoagulants定义：指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物 常用药物： 肝素、香豆素类,内源性凝血途径,外源性凝血途径,VIIa,II,
2、凝 血 过 程,共同途径,HMWK,XII,组织因子III,VII,凝血酶原,XIII,纤维蛋白稳定因子,I,IXI,X,IX,XIIIa,IIa,Xa,IXa,XIIa,XIa,XI,抗凝系统抗凝血酶（AT）：主要由肝细胞合成，是丝氨酸蛋白酶的抑制剂，能与以丝氨酸为活性中心的凝血因子形成1:1复合物，从而使上述凝血因子失活，产生抗凝作用a, a, a, a, a, a,肝 素（heparin）,猪肠粘膜和猪、牛肺脏提取粘多糖硫酸酯一、结构特点：1.带大量负电荷2.强酸性,Heparin,化学结构,体内过程,口服无效 常注射给药 80与血浆蛋白结合 单核巨噬细胞系统破坏 不通过胸膜、腹膜、胎盘
3、屏障、不经乳汁分泌，也不透过透析膜,二、药理作用 1.抗凝作用: a.作用机制：依赖于抗凝血酶III（AT-III）,精氨酸反应中心,赖氨酸,肝素的药理作用机制,AT-III,Antithrombin ,Slow,Inactive factors,Inactive factors,Rapid,Antithrombin Plus heparin,Active clotting factorsa, a, a, a, a, a,Active clotting factors a, a, a, a, a, a,A,B,肝素、LMWH和AT-III及 凝血因子的作用,b、抗凝作用特点1. 体内、体外均有
4、强大抗凝作用 2. 可逆结合，反复利用 3.口服无效：极性大，静脉注射,2.抑制血小板聚集 3.调血脂作用降脂：促进脂蛋白脂肪酶释放，水解CM和VLDL保护动脉内皮作用抗血管内膜增生 4.其他作用：抗补体、降低血液粘稠度、抗炎,三、临床应用 1.血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和进一步发展，对已形成的血栓疗效欠佳 2.弥散性血管内凝血（DIC），早期应用 3.体外抗凝：心血管手术、心导管及血液透析等，防止血栓形成,三、临床应用 3.体外抗凝：心血管手术、心导管及血液透析等，防止血栓形成 4.防治心肌梗塞、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成,四、不良反应 1.自发性出血：凝血时间或PTT抢救：
5、硫酸鱼精蛋白50mg 2.血小板减少症：血小板计数,四、不良反应 3.过敏反应 4.早产及胎儿死亡 5.骨质疏松和骨折,禁忌症,具有出血素质、血友病、溃疡病、恶性高血压、脑出血病史、近期外伤或手术,低分子量肝素（LMWH),与普通肝素相比，具有一下特点： 1.选择性抗凝血因子Xa的活性 2. 抗血栓和致出血作用分离，保持了抗血栓作用，减低了出血的危险 3.生物利用度高，半衰期长 4.所引起的出血并发症少，一般无需监测凝血酶时间，需监测凝血因子Xa的活性,常用制剂：,依诺肝素、替地肝素 临床应用 用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环,香豆素类（口服
6、抗凝药） Coumarins,双香豆素、华法林、醋硝香豆素,一、体内过程吸收：口服分布：血浆蛋结合率90%99%，可通过胎 盘屏障，表观分布容积小代谢：经肝代谢，半衰期4050小时维持25天排泄：肾脏,二、抗凝作用特点 1.体外无抗凝作用 2.可口服，ViK拮抗剂 3.起效缓慢、作用持久,三、抗凝作用机制ViK拮抗剂，抑制VitK由环氧型向氢醌型转化，阻碍VitK再利用，从而抑制肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X （含Glu）活化，对已合成的凝血因子无抑制作用，起效慢,II、VII、IX、X,四、临床应用 1.防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展 2.预防术后深静脉血栓形成 3.心梗辅助
7、药多采用序贯疗法，与抗血小板药合用可减少术后静脉血栓发生率,五、不良反应 1.自发性出血 解救：输新鲜血浆或全血静脉注射VitK1(植物甲萘醌)对抗 2.胎儿出血和畸胎生成 3.皮肤坏死、过敏等,六、药物相互作用 A.增强抗凝作用的药物减量 1.VitK缺乏：广谱抗生素 2.血浆蛋白结合率高药和肝药酶抑制药：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等，水杨酸盐、甲硝唑、西咪替丁 3.合用阿司匹林、水杨酸类等抗血小板药物,B.减弱口服抗凝药抗凝作用的药物 1.肝药酶诱导剂：巴比妥类、利福平、灰黄霉素等 2.增加凝血因子合成：VitK,2004-7-12,34,第二节 纤维蛋白溶解药 fibrino
8、lytic drugs,纤溶系统: 纤维蛋白溶解酶原(纤溶酶原) 纤溶酶 纤溶酶原的激活物或抑制物,纤维蛋白溶解药,定义：能够直接或间接激活纤溶酶原，溶解纤维蛋白，使已形成的血栓溶解，治疗血栓性疾病的药物（又称溶栓药）,激活物前体,纤维蛋白原,纤维蛋白裂解产物,纤维蛋白降解产物,链激酶 (Streptokinase,SK),丙组溶血性链球菌产生的蛋白质（多采用静脉给药），现已用基因工程制备 溶解血栓机制间接使纤溶酶原形成纤溶酶+纤溶酶原 构型改变 SK纤溶酶复合物 纤维蛋白表面的纤溶酶原,特点：,1.选择性差 ，呈现全身纤溶状态 2.血栓栓塞性疾病的治疗：对各种原因引起的血管内新形成的血栓均有
9、溶解作用早期应用24h内，24小时后无效 3.用于血栓栓塞性疾病及心肌梗死的早期治疗 4.易引起自发性出血，用氨甲苯酸对抗,尿激酶 urokinase,UK,人肾细胞合成，尿中分离，无抗原性 溶解血栓机制 1.直接激活凝血块表面纤溶酶原断裂成纤溶酶，产生溶解血栓作用 2.选择性差，不具有抗原性,组织型纤溶酶原激活剂（tPA）,特点： 1.选择性作用于血栓中纤维蛋白，并激活于纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原变为纤溶酶，溶解血栓 2.溶栓作用强，作用出现迅速，再灌注率高，出血副作用少,前尿激酶,尿激酶,组织型纤溶酶 原激活物 t-PA,纤维蛋白,纤溶酶原,纤溶酶,PIg+SK,阿尼普酶APSAC,PI
10、g,链激酶,纤溶药的作用,选择性强，作用迅速，再灌注率高,抗纤维蛋白溶解剂,氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoic acid,PAMBA） 氨甲环酸（tranexamic acid,AMCHA） 主要用于纤溶亢进所致出血,氨甲苯酸 ( 对羧基苄胺 PAMBA) 【药理作用】纤维蛋白溶解抑制剂 竞争性抑制纤溶酶原激活因子纤溶酶原不能转为纤溶酶纤维蛋白降解 止血,【应用】 1 主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血 如产后出血, 甲状腺，前列腺,肾上腺，肝, 胰, 肺等手术所致的出血链激酶和尿激酶过量引起的出血 2 对癌症出血，创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效过量可致血栓,并能诱发心肌
11、梗塞,第三节 抗血小板药,定义：抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的药物,根据作用机制分类 1.抑制血小板代谢药物：阿司匹林 2.干扰ADP介导的血小板活化药:噻氯匹啶 3.凝血酶抑制药 水蛭素 4.GPIIb/IIIa受体阻断药 ：阿昔单抗,第四节 促凝血药,促进凝血因子活性的药物：维生素K 凝血因子制剂,维生素K,甲萘醌结构及不同植基侧链 1.天然形式 脂溶性VitK1、VitK2 （作用快，持续时间长，一般肌肉注射给药） 2.人工合成 水溶性VitK3、VitK4：不需胆汁协助吸收;（可口服给药）,促凝血机制作为羧化酶的辅酶参
12、与凝血因子II、VII、IX、X 合成当VitK或环氧型维生素k受阻（香豆素类药物作用）时，凝血因子的合成停留在无活性的前提状态，导致凝血酶原时间延长，引起出血,用于治疗VitK缺乏引起的出血,II、VII、IX、X,维生素K (vitamin K) 【不良反应】 1.一般不良反应 : 面部潮红,出汗,血压下降及虚脱等肌肉注射 2.胃肠道反应 3.溶血性贫血 : 缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的特异质者也可诱发维生素K1不良反应最少维生素K3较多,第五节 抗贫血药,贫 血 循环血液中红细胞数或血红蛋白含量低于正常临床常见病症及治疗药物 缺铁性贫血 铁剂 巨幼红细胞性贫血 叶酸和维生素B12 再生障
13、碍性贫血 骨髓造血功能降低,铁 剂,药理作用1.血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、过氧化氢、金属黄素蛋白酶的组分2.铁蛋白的形式构成人体储存铁15mg,硫酸亚铁 枸橼酸铁铵 右旋糖酐铁,体内过程 吸收：十二指肠及空肠上段酸性环境促吸收，Fe3+还原为Fe2+体内铁的存储影响吸收 2. 与转铁蛋白结合 受体 识别 胞饮,临床应用 各种原因造成的缺铁性贫血：疗效佳 首选口服铁剂：硫酸亚铁，枸橼酸铁胺糖浆，一般症状及食欲迅速改善血液中网织红细胞1014天达到高峰，血红蛋白48正常 减半维持用药23个月 静脉给药：右旋糖酐铁,不良反应 1.胃肠道反应 便秘 +硫化氢 2.急性铁中毒：1g以上，即循环衰竭、
14、休克和胃粘膜凝固性坏死急救措施 磷酸盐或碳酸盐洗胃去铁胺灌胃或肌内注射,叶酸 folic acid,水溶性B族维生素 从食物中获得，每日最低需要量50ug100ug 药理作用四氢叶酸缺乏，DNA的合成障碍，细胞分裂与增殖 巨幼红细胞贫血,临床应用 1.巨幼红细胞性贫血：营养性巨幼红细胞性贫血叶酸为主+VB12 2.预防性给药：妊娠 3.慢性溶血性贫血：叶酸缺乏 4.应用甲氨喋呤、甲氧苄啶后所致巨幼红细胞性贫血：甲酰四氢叶酸钙,体内过程 1.在胃内与内因子结合，免受消化 2.进入空肠由肠粘膜吸收 3.与运钴蛋白结合，运送到肝及其他组织,VB12,【药理作用】【临床应用】,1、促进四氢叶酸的循环利
15、用 2、参与神经系统的代谢：使脂肪酸中间代谢产物甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酸辅酶A，参与三羧酸循环，与神经髓鞘脂蛋白合成有关。,1、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血 2、神经系统疾病,第六节 血容量扩充药,右旋糖酐(dexran),药理作用,1、扩充血容量 2、抑制血小板聚集 3、渗透性利尿的作用,右旋糖酐40和右旋糖酐70作用比较 1.前者改善微循环作用强、后者扩充血容量作用强，可维持12h 2.前者可使已聚集的RBC和血小板解聚，从而降低血液黏稠度，并抑制凝血因子II的激活，防止血栓形成，改善微循环 3.前者有渗透性利尿的作用,临床应用,1、主要用于抗休克。中分子右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于血容量不足性休克 2、亦可用于血栓栓塞性疾病 3、防治急性肾功衰竭低,小结,试述肝素的临床应用及其不良反应。 试述双香豆素类的抗凝作用机制及其应用。,思考题,(三)、体外抗凝药 枸橼酸钠 ( sodium citrate ) 抗凝作用特点： 1.与钙络合成难解离的络合物, 产生抗凝作用 2.仅用于体外抗凝：主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一 每100ml全血中加入2.5%枸橼酸钠10ml，可使血液不凝固,抑制血小板代谢的药物 阿司匹林（aspirin）,一、作用机制不可逆地抑制血小板环氧酶，减少TXA2的产生，阻止血小板的聚集和释放，而对血管内皮细胞的环氧酶作用弱,
