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1、孟鲁司特钠颗粒的质量研究,答辩人： 专业： 指导老师： 日期：,毕业论文答辩,目 录,孟鲁司特钠颗粒的质量研究,1,2,3,4,5,6,一、文献综述,一、文献综述研究背景,孟鲁司特钠是一种对儿童哮喘有很好疗效的药物，由美国 Merck 公司开发生产，目前剂型为片剂、咀嚼片和颗粒剂。,01,孟鲁司特钠作为较强效的特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，通过阻断白三烯的致炎作用，控制哮喘发作。 对各种类型的哮喘均有疗效，不良反应少，耐受性和依从性强。,一、文献综述哮喘治疗药物,一、文献综述立体依据,二、有关物质研究,二、有关物质研究-方法来源,二、有关物质研究-方法优化,色谱条件：Agilent ZORX
2、 SB-pheny (4.6 mm150 mm,5m)色谱柱，流动相为乙腈-水-三氟乙酸系统，检测波长238 nm；柱温30；进样量20L。其他杂质检测系统流速1.2 mL/min；杂质B检测系统流速1.0 mL/min。,二、有关物质研究-方法确认,测定法 避光操作，取本品，加溶媒稀释，超声并振摇30 min，放冷稀释至刻度，离心取上清液既得供试液溶液。杂质对照品加溶媒溶解配制成相应限度的溶液。按外标法以峰面积计算4种杂质的含量；其他杂质按自身对照法计算含量。限度应符合预先设计的要求。,依下方法配制系统适用性溶液，进行系统适用性试验，结果应满足下述要求。 称取孟鲁司特钠原料适量，加入过氧化氢
3、4 L（氧化降解），紫外光灯下15 min（光照降解），再加入杂质F储备液和杂质B储备液，最后配制成约含孟鲁司特钠0.8mg/ml的溶液。 杂质C、杂质G、杂质F和杂质B的相对于主峰的相对保留时间约为0.5、0.9、1.1和1.8，杂质G与孟鲁司特峰的分离度不低于2.5，孟鲁司特峰和杂质F峰之间的分离度不低于1.5，主峰的理论板数不低于5000。,二、有关物质研究-方法确认-系统适用性试验,检测其他杂质系统,空白溶媒,空白辅料,系统溶液,供试品溶液,空白溶媒和空白辅料对测定杂质C、杂质G、杂质F无干扰，结果符合系统适用性试验要求。,二、有关物质研究-方法确认-系统适用性试验,检测杂质B系统,空
4、白溶媒,空白辅料,系统溶液,供试品溶液,空白溶媒对测定杂质B无干扰，空白辅料峰与杂质B良好分离，结果符合系统适用性试验要求。,二、有关物质研究-方法确认-系统适用性试验,专属性,-代表未检测到,在下列各破坏条件下，各杂质峰均能得到很好地分离。,二、有关物质研究-方法学验证,线性和范围试验,杂质C在定量限限度120%（0.13-10 g/mL）范围内，r=0.9991； 杂质F在定量限限度200%（0.16-1.7 g/mL）范围内，r=0.9995； 杂质G在定量限限度200%（0.028-1.6 g/mL）范围内，r=0.9993。 杂质B在定量限限度150%（0.091-4.0 g/mL）
5、范围内，r=0.9995。 各杂质限度均在所测定线性范围内且线性系数均大于0.999，线性良好。,二、有关物质研究-方法学验证,检测限杂质B为0.62 ng，杂质C为0.84 ng，杂质F 为0.22 ng，杂质G为0.19 ng,杂质B,杂质C,杂质F,杂质G,二、有关物质研究-方法学验证,杂质G,定量限杂质B 为 1.9 ng，杂质C为 2.5 ng，杂质F 为 0.65 ng，杂质G为 0.60 ng。,杂质B,杂质C,杂质F,杂质G,二、有关物质研究-方法学验证,精密度,重复性各杂质RSD均小于4.0%，中间精密度各杂质RSD均小于10.%，结果符合要求。,二、有关物质研究-方法学验证
6、,回收率,各杂质回收率平均值均在98%-102%范围内，RSD均小于4.0%，符合要求。,二、有关物质研究-方法学验证,溶液稳定性各杂质RSD均小于3.0%，在18h内溶液稳定。,二、有关物质研究-方法学验证,二、有关物质研究-方法学验证,耐用性 考察项目和结果如下表，主峰理论塔板数均不小于5000，拖尾因子，各色谱峰的分离度，均符合要求，耐用性良好。,结论 如表所示，方法学验证结果均符合要求，本法可以用于测定孟鲁司特钠颗粒中有关物质。,二、有关物质研究-方法学验证,取1批参比制剂和3批中试样品进行检测，结果符合要求且自制样品和对照样品无明显差异。,二、有关物质研究-样品检测,三、溶出度方法研
7、究,三、溶出度方法研究-方法建立,经过上表方法优化，最后确定的溶出度检测方法为： 苯基柱，流动相为乙腈-水-三氟乙酸系统（50:50:0.2），流速为1.0 mL/min，柱温为50 ，检测波长为389 nm，理论板数按孟鲁司特峰计算应不低于2000。 测定法，避光操作，以900 mL 0.5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质，转速为50 r/min，经15 min 取样10 mL滤过，弃去初滤液5 mL，续滤液作为供试品溶液。取对照品溶液溶解配制为浓度约为 4g/mL的溶液。按外标法以峰面积计算，计算出每袋的溶出量。限度应为标示量的80%，应符合规定。,三、溶出度方法研究-方法学验证,结论 如表
8、所示，方法学验证结果均符合要求，本法可以用于检测孟鲁司特钠颗粒的溶出度。,参比制剂与自制样品体外溶出曲线,三、溶出度方法研究-溶出曲线,参比制剂与自制样品体外溶出曲线比较,用f2法比较参比制剂与自制样品在pH4.5和pH1.2溶出介质中的溶出度，比较结果f2均不小于50，可判断为相似。,三、溶出度方法研究-溶出曲线,三、溶出度方法研究-样品检测,取1批参比制剂和3批中试样品进行检测，结果符合要求且自制样品和对照样品无明显差异。,四、含量测定方法研究,四、含量测定方法研究-方法建立,经过上表方法优化，最后确定的溶出度检测方法为： 色谱条件同溶出度。 测定法，避光操作，取本品15袋的量加溶媒适量，
9、振摇5 min，再加溶媒稀释至刻度，摇匀，再稀释10倍，取10mL弃去初滤液5 mL，续滤液即为供试品溶液。对照品溶液为加溶媒溶解配制24 g/mL的溶液。按外标法以峰面积计算含量。,四、含量测定方法研究-方法学验证,结论 如表所示，方法学验证结果均符合要求，本法可以用于孟鲁司特钠颗粒的含量测定。,四、含量测定方法研究-样品检测,取1批参比制剂和3批中试样品进行检测，结果符合要求且自制样品和对照样品无明显差异。,五、总结和展望-总结,孟鲁司特钠颗粒,溶出度,有关物质,含量,溶出曲线测定中，pH1.2介质中孟鲁司特钠降解成杂质B，在计算溶出度时用外标法计算杂质B有待考察。,由于稳定性试验还未完成，还需继续进行以确定药品的有效期。,一,有关物质方法研究中，采用BP标准使用UPLC色谱仪进行有关物质研究有待考察。,二,五、总结和展望-展望,三,致 谢,本论文的工作主要是在王伯涛教授悉心指导下完成的。在此向王老师致以由衷的感谢和崇高的敬意。感谢在本实验室同学成铃、李亮等同学给予的关心和支持。 感谢各位评审老师听取我的答辩报告，并对我的论文进行评阅。限于我的学术水平，所写论文也有不足之处，敬请各位老师批评和指正！,谢谢聆听,毕业论文答辩,
