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1、,睡眠医学,睡 眠 现 状,人的一生中有三分之一的时间必须花在睡眠上，五天不睡人就会死去。 睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。 据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。全世界每4个人中就有1个人患有或轻或重的失眠症。,课程结构,睡眠-觉醒神经生物学基础,促睡眠： 视前腹外侧核（VLPO）释放GABA和甘丙肽增食欲素（Orexin）能外侧下丘脑核抑制觉醒。 光线强度下丘脑视上核（SCN)松果体褪黑素睡眠。促觉醒： 脑桥被盖核（PPT）和被盖被外侧核（LDT）释放乙酰胆碱丘脑皮层。 5-HT能中缝被核、组胺能结节乳头核（TMN）、去甲肾上腺
2、素能蓝斑核（LC）丘脑皮层。,睡眠生理周期,人类睡眠主要分为快速眼动（REN）睡眠和非快速眼动（NREN）睡眠，包括五阶段 非快速眼动睡眠 浅睡眠，1期和2期 深睡眠，3期和4期 快速眼动睡眠整夜睡眠中，从NREM睡眠到REN睡眠大约每90-100分钟为一个周期间歇交替出现，每夜5-6个周期。,各时期睡眠结构的特点,1期：思睡期（2%-5%） 处于半醒半睡之间 眼球活动缓慢 肌肉活动放缓 易被唤醒 2期：浅睡期（13%-22%） 大脑活动缓慢 呼吸均匀 眼球活动停止,各时期睡眠结构的特点,期：中-深睡期（45%-55%） 对恢复体力和心理功能起重要作用 肌肉活动消失 很难唤醒 快速眼动睡眠（2
3、0%-25%） 大脑对白天的经验进行整合 呼吸加快、变浅、不规则 眼球向各个方向快速运动，肢体肌肉暂时瘫痪,睡眠的主要生理功能,睡眠与学习记忆,睡眠作为一种特殊的脑功能状态，其记忆编码和巩固过程与清醒脑截然不同。 正常的睡眠有助于信息的巩固和维持，经过整夜的睡眠后，记忆可以得到巩固并储存。,睡眠与情绪调节,睡眠与情绪紧密相关，其对情绪的调节具有重要作用。慢性失眠的患者其情感波动较剧烈，易激惹，甚至会出现冲动行为和冒险行为，增加物质滥用的风险性。,睡眠与生物代谢调节,睡眠有助于机体的代谢平衡，帮助机体有效地排出代谢废物，避免废物沉积引起的病理学改变。,睡眠与免疫功能调节,睡眠过程可以促进机体自适
4、应性免疫功能的调节，而睡眠不足则会引起免疫力下降的严重后果，升高罹患感染性疾病的风险。,总 结,睡眠觉醒障碍的疾病负担,2012年发表在Lancet上的评论文章指出，睡眠-觉醒障碍全球患病率为9%-15%，是涉及全人类的重要医疗卫生公共问题。 睡眠-觉醒障碍影响了美国近7千万民众，与睡眠觉醒障碍有关的问题所造成的直接和间接成本损失被认为接近国内生产总值的1%，造成了严重的社会负担。,睡眠觉醒障碍的疾病负担,每年，全世界约有123万人死于道路交通事故，对全球经济造成了严重的影响。经济损失高达5180亿美元，约占低收入国家国民生产总值（GNP）的1%-1.5%和高收入国家国民生产总值的2%。疲劳驾
5、驶可以显著增加致命或重度伤害事故发生的危险，而由于长期的睡眠缺乏和本身存在睡眠-觉醒障碍所引起的疲劳驾驶尤为突出和严重。,常见睡眠-觉醒障碍,失眠障碍,（1）失眠障碍的定义 失眠是最常见的睡眠障碍，是指无法入睡或无法保持睡眠状态，导致睡眠不足。又称入睡和维持睡眠障碍（DIMS）,为各种原因引起入睡困难、睡眠深度或频度过短、早醒及睡眠时间不足或质量差等。,失眠障碍,（2）失眠障碍的临床表现 主观反映及多导睡眠图监测（PSG）结果：,失眠障碍,（3）失眠障碍的危害 危害健康 躯体疲劳、免疫功能减退、诱发躯体与精神疾病。 易激惹，情绪波动较大，冲动性增加，增加依赖性物质滥用的风险。 危害家庭 引发家
6、庭矛盾、影响生活质量 危害社会 工作缺勤率升高、质量与效率下降、事故发生率升高、医疗资源消耗增多。,失眠障碍,（4）失眠障碍的治疗手段,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,（1）OSAHS的定义 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种病因不明的睡眠呼吸疾病，睡眠中呼吸停顿每次停顿10s，通常每小时停顿次数20次，临床上表现夜间睡眠打鼾、呼吸暂停和白天嗜睡，并伴有动脉血氧饱和度降低、低氧血症、高血压及肺动脉高压。 多由上气道的狭窄和阻塞引起，肥胖、年龄和饮酒是 OSAHS发生的高危因素。,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,（2）OSAHS的临床表现,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,（3）
7、OSAHS的危害 危害健康 常合并高血压和肥胖等疾病，增加冠心病、糖尿病和心脑血管疾病的发生，甚至发生夜间猝死。 白天过度嗜睡，注意力、警觉性及记忆力下降。 危害家庭 夜间打鼾影响床伴休息，引发家庭矛盾。 危害社会 白天过度嗜睡影响工作质量。 交通事故发生率升高。,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,（4） OSAHS的治疗和预防措施 持续气道正压通气（CPAP） 最常见、最有效的方式，如无效或依从性较差可考虑改用双水平气道正压通气（Bi-PAP）。 口腔矫治器佩戴 上气道手术 气管切开术 腭垂软腭咽成型术 保守治疗手段 体位疗法 减肥 戒除烟草、酒精,发作性睡病,是指不可抗拒的突然发生的睡眠，并
8、伴有猝倒症、睡眠瘫痪和入睡幻觉，是一种特殊的睡眠障碍。,发作性睡病,发作性睡病的治疗手段 白天过度嗜睡-盐酸哌甲酯、甲基苯丙胺、右旋安非他命、莫达非尼等。 猝倒-三环类抗抑郁药：氯米帕明、丙咪嗪等；选择性SRIs：氟西汀；非选择性SRIs：文拉法辛等。,周期性肢体运动障碍,周期性肢体运动障碍定义及特点 睡眠中发生的周期性腿动，也可能发生于上肢。 睡眠中反复、频繁的周期性肢体运动导致的自主神经激活会引起心血管系统的异常。目前观点认为，发生于睡眠过程中的周期性肢体运动是不宁腿综合征患者的一个客观生理指标。,不宁腿综合征,不宁腿综合征定义及特点 基本症状是安静状态下有动腿的强烈愿望，伴随腿部不适感，
9、活动可以降低腿动欲望和不适感，且多发生于傍晚或夜间。 不宁腿综合征有家族聚集发病现象绝大多数患者就诊的主要原因是睡眠紊乱，出现失眠，但白天嗜睡较少见,周期性肢体运动障碍治疗方法,多巴胺受体激动剂：吡贝地尔（泰舒达）、普拉克索 多巴胺前体：左旋多巴与苄丝肼（美多芭） 苯二氮卓类：氯硝西泮、硝基西泮 阿片类药物：羟考酮、可待因 抗惊厥药：加巴喷丁、卡马西平,异态睡眠,异态睡眠是指出现在特定的睡眠时期或睡眠觉醒转换阶段的异常事件，包括快速眼动睡眠行为障碍、梦游症、夜惊症、梦语症、梦靥、磨牙症等,异态睡眠,（1）快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的定义及临床表现快速眼动睡眠行为障碍是较为常见的一种异态睡眠
10、，是由于REM睡眠期肌肉迟缓的内在调节缺失而使全身骨骼肌活动性增加。 发病率男性多于女性，大多数发病年龄较晚。患者出现睡眠中的拳打脚踢、叫喊谩骂、奔跑翻滚等，仅见于REM睡眠期，通常与梦境相关。,异态睡眠,（2）异态睡眠的危害及治疗干预措施某些异态睡眠，例如：快速眼动睡眠行为障碍，睡眠中会发生剧烈的动作和尖叫等情况，可能会伤及自己和（或）他们的床伴，造成躯体及精神上的双重负担。 某些异态睡眠需要及时的治疗和干预，例如梦游症可能会导致意外事故的发生甚至自伤自杀的情况出现；梦靥的长期出现是精神疾病和心理疾病的高风险因素。 大多数异态睡眠常见于儿童，多与发育有关，会随着年龄增长而消失，无需特殊治疗。
11、,睡眠需求与脑功能,来自美国宾夕法尼亚大学的研究团队利用果蝇模型发现，年幼的果蝇睡眠时间增多是由脑内特异性的多巴胺回路上调促使睡眠神经元的活性升高引起。 该团队利用分子生物学技术调控多巴胺回路的活性，阐明了睡眠时间减少与果蝇求偶行为异常之间的相关性，提示睡眠时间与需求是决定社会行为的基础，与脑内特异性突触活性的改变密切相关。,睡眠功能与脑保护,美国罗切斯特大学的研究者利用双光子显微镜观察小鼠睡眠过程中的脑活动，发现睡眠过程中大量脑脊液（CSF）流入大脑，但是在清醒状态时却不会；睡眠时运载CSF的神经胶质细胞通道会扩张60%。 结果表明：睡眠时大脑清理“垃圾”，睡眠不足会使毒素累积，导致大脑损伤
12、，或许和神经精神疾病的发生有关。,睡眠功能与突触可塑性,来自美国纽约大学医学院的研究团队发现，睡眠能够促进学习后突触的形成，是记忆发生巩固的生物学基础。 研究结果提示，睡眠不足会使学习后的树突棘的数目不可逆性减少，即使恢复性的睡眠也无法拯救睡眠剥夺对树突棘增长的破坏和记忆的损害。 该项研究提示睡眠不足通过影响树突棘的发生而损害认知功能，且这种损害不可逆。,睡眠与记忆调控,美国斯坦福大学研究团队在动物实验中发现，睡眠状态下再次暴露动物被电击时的气味线索，24小时后动物的恐惧记忆明显增强，但如果事先给予蛋白酶抑制剂影响记忆的巩固过程，则恐惧记忆不能保存。 结果表明：睡眠中再现恐惧相关线索可以促使记
13、忆发生巩固，进一步证实睡眠状态有助于记忆的调控和干预。,睡眠与记忆调控,美国西北大学研究团队在慢波睡眠时给予受试者被电击时的气味，清醒后受试者对照片的恐惧程度明显下降，同时伴随着海马杏仁核等脑区激活程度下降。 结果表明：睡眠中再现学习相关的线索能消除恐惧记忆。 该发现或有助于治疗恐怖症及创伤后应激障碍等疾病。,睡眠-觉醒节律与情绪调节,昼夜节律系统对于调节人类的睡眠-觉醒周期具有十分重要的作用，其通过影响单胺类神经信号通路、免疫功能、下丘脑-垂体-肾上腺轴及神经发生等过程而引起情绪的改变甚至破坏其正常调控，导致情绪障碍的发生。 该综述指出，昼夜节律系统紊乱引起的睡眠-觉醒障碍对于情绪障碍发生和
14、发展的影响不可忽视，通过寻找改善昼夜节律系统的药物靶点也将是临床上治疗情绪障碍的一个突破口。,呼吸相关睡眠障碍的治疗,一项多中心、前瞻性队列设计试验最近发表于英格兰医学杂志，观察了因不能耐受CPAP治疗而改为人工植入上气道刺激装置的OSAHS患者治疗后的症状改善程度。 该项研究结果发现，上气道刺激装置可以显著提高OSAHS患者睡眠呼吸暂停低通气严重程度的主观及客观评定情况，提示上气道刺激可以作为CPAP治疗不耐受患者的首选方案。,发作性睡病的治疗,一项多中心随机对照双盲实验，评估了选择性组胺H3受体反相激动剂-pitolisant与经典药物莫达非尼及安慰剂治疗发作性睡病的有效性。 经过八周的治
15、疗后，pitolisant对于改善白天过度嗜睡的效果明显优于安慰剂，但与莫达非尼的治疗效果相似；对于药物引起的严重副作用，pitolisant明显优于莫达非尼。 该研究为发作性睡病的临床治疗提供了一个新的思路和靶点。,不宁腿综合征机制研究,一项全基因组关联研究及两个重复性检验试验发现位于6号染色体短臂的基因BTBD9的内含子变异与不宁腿综合征伴周期性腿动高度相关，携带该变异基因的人群患有周期性腿动合并不宁腿综合征的风险高达50%。 该项研究发现了一个与睡眠中发生周期性肢体运动高度相关的基因变异位点，并提示该基因的变异决定血清铁蛋白的水平从而影响不宁腿综合征的发生。,快速眼动睡眠行为障碍的机制研
16、究,超过80%的快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患者将发展成为以-突触核蛋白沉积为特征的神经退行性疾病，如帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）。 正常REM睡眠期间脑干环路发挥上行皮层激活作用及下行脊髓运动神经元的抑制作用。 该项研究提示，RBD患者蓝斑下、巨细胞网状核及脑桥脚核存在路易小体、神经元缺失及神经胶质细胞过多等使脑干环路的下行抑制作用丧失，引起疾病的发生。,快速眼动睡眠行为障碍的机制研究,多巴胺转运体成像显示原发性快速动眼睡眠行为障碍患者，纹状体内多巴胺再摄取功能降低，提示期存在进行性黑质纹状体多巴胺系统功能障碍。 某些退行性疾病，如帕金森等的前驱期多出现黑质纹状体多巴胺系统功能的异常。 该项研究表明，快速眼动睡眠行为障碍可促进帕金森、路易体痴呆及多系统萎缩等退行性疾病运动症状的出现。,创伤后应激障碍的睡眠紊乱,来自美国匹茨堡大学的Germain教授对于PTSD患者的睡眠紊乱进行了全面的回顾综述，提出快动眼睡眠或非快动眼睡眠的破坏会导致机体产生对于压力和心理创伤适应不良的过度反应。 该综述指出PTSD患者睡眠紊乱可以影响PTSD患者接受治疗后的治疗效果，反之，如果可以有效改善患者的睡眠质量，则明显加快患者症状的好转。,
