如何清洁验证年

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1、清洁验证培训,2014年10月,培训内容,1、法规要求,中国2010版GMP，第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,1、法规要求,ICH Q7： 第12.7 Cleaning Validation WHO GMP : 第12.7 Cleaning Validation(同ICH Q7是一致的),1、法规要求,制药工艺验证实施手册（何国强主编，化学工业出版社出版） 药品GMP指南原料药分册（国家食品药品监督管

2、理局药品认证管理中心编写，中国医药科技出版社出版）,可参考的书籍：,1、法规要求,FDA的清洁验证指南 APIC的清洁验证指南 注APIC： 欧盟化学工业委员会(CEFIC) 的原料药委员会(APIC）,可参考的指南：,2、什么是清洁验证？,清洁检查：每次清洁后，进行取样检测，直至检测结果符合要求。这种方式是否适用于我们做新产品的清洁效果评价？,如何评价清洁效果是否达到要求？,清洁验证：对某一个清洁的方法进行一次验证，如果验证能够符合要求，那么之后每次采用该方法进行清洁都能够符合要求。,2、什么是清洁验证？,探讨一个问题： 是先有清洁程序还是先有清洁验证？,2、什么是清洁验证？,我们目前的方式

3、是： 先有程序； 再根据程序制定清洁验证方案 再根据方案开展验证 验证结束后证明该清洁程序可用,2、什么是清洁验证？,更为合理的方式是： 先有验证方案，方案中已经包括了如何进行清洁（即清洁的程序）； 根据方案中的清洁描述起草清洁记录（供车间工人使用）； 根据方案开展验证； 起草验证报告，结束验证； 将方案中关于清洁的描述内容剥离，形成清洁程序。,即在进行清洁验证的过程中是没有清洁程序的，按照方案进行清洁，但是方案中对清洁的描述是详尽的。,2、什么是清洁验证？,一个完整的清洁验证包括以下6个方面的内容： 建立清洁的可接受标准； 建立清洁程序，包括：鉴别设备的最难清洁处、鉴别被清洗物质的特性（活性

4、、批量、清洗物、溶解能力等），确定清洁溶剂或试剂、设计清洁方法； 取样程序及验证； 分析方法及验证； 验证报告。,3、如何选择目标化合物,需要考虑两个层次的问题： 3.1、选择哪一个作为我们的目标化合物？ 3.2、目标化合物选择了之后，我们的可接受标准是多少？,3、如何选择目标化合物,首先我们来解决第一个问题： 3.1 选择哪一个作为我们的目标化合物？ 有以下三种情况：,3、如何选择目标化合物,首先我们来解决第一个问题： 3.1 选择哪一个作为我们的目标化合物？第一种情况：,这是最简单的情况，通常我们选择专用产品作为目标化合物。如果要做得更加全面还需要考虑以下因素： 是否在过程中有使用了毒性大

5、、溶解性差的物质，且该物质没有反应完 全，残留比较多？ 是否在过程中有副反应，生成了毒性大、溶解性差的物质？ 是否使用了成分比较复杂的清洗剂？（一般用水）,3、如何选择目标化合物,首先我们来解决第一个问题： 3.1 选择哪一个作为我们的目标化合物？第二种情况：,比如一次性增加A、B、C、D四个品种，见下表格：,3、如何选择目标化合物,首先我们来解决第一个问题： 3.1 选择哪一个作为我们的目标化合物？第三种情况：,这种情况是我们目前最多的情况，比如已有A、B、C三个品种，现在需要增加D品种，见下表格,A、B、C为原先已有的产品，其清洁后的残留数据从已有的清洁验证中收集，需要考虑A、B、C在D中

6、的残留数据是否是可接受的； 本次验证应该做的是D的残留在A、B、C中是否可接受,3、如何选择目标化合物,选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题： 3.2 我们的可接受标准是多少？ 目前通用的计算方式有两种（目视清洁不描述） 残留物浓度限度：10mg/kg，即10ppm； 基于日治疗剂量的限度：也称生物学活性的限度，即最低日治 疗剂量的1/1000； 上述两种计算方式，哪种计算得到的数据更加严格，就选择哪个。,3、如何选择目标化合物,选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题： 3.2 我们的可接受标准是多少？ 按第一种方式来计算 残留物浓度限度：10mg/kg，即10ppm； 计算公式：

7、先生产品种可接受残留量=10mg/kg 下一品种生产批量 举例：比如先生产产品A，再生产产品B，产品B的批量为M(kg)，则产品A在产品B中的可接受总残留量=10 M（mg）,3、如何选择目标化合物,选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题： 1、我们的可接受标准是多少？ 按第二种方式来计算 基于日治疗剂量的限度：生物学活性的限度，即最低日治疗剂量的1/1000 计算公式：,3、如何选择目标化合物,选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题： 3.2 我们的可接受标准是多少？ 按第二种方式来计算 基于日治疗剂量的限度：生物学活性的限度，即最低日治疗剂量的1/1000； 举例：先生产产品A，后

8、生产产品B，产品A的最小剂量为2mg，最大日剂量为10mg，批量为100kg，产品B的最小剂量为5mg，批量为150mg，按照日剂量限度的计算方式，A产品清洁后的可接受残留总量为？,3、如何选择目标化合物,举例：先生产产品A，后生产产品B，产品A的最小剂量为2mg，最大日剂量为10mg，批量为100kg，产品B的最小剂量为5mg，最大剂量为20mg，批量为150kg，按照日剂量限度的计算方式，A产品清洁后的可接受残留总量为？ 可接受残留总量 =2 1500000/20/1000=150mg,3、如何选择目标化合物,基于前面的内容，我们来考虑实例，以共线生产A、B、C四个品种为例，A、B、C产品

9、信息如下：,注：如A产品每日使用 15片，每片2mg，则最低日剂量为2mg，最大日剂量为10mg,3、如何选择目标化合物,先列出前后生产的矩阵组合 1、采用第一种方式计算：10ppm浓度计算方式 完成表格空白部分内容,3、如何选择目标化合物,先列出前后生产的矩阵组合 2、采用第二种方式计算：日剂量千分之一 完成表格空白部分内容,3、如何选择目标化合物,讨论以下这种情况： A产品共3个生产岗位涉及的设备分3段，分别为a1、a2、a3，B产品共4个生产岗位，涉及的设备分4段，分别为b1、a2、a3、b4。即其中a2、a3设备是两个产品共用的。则计算A在B中的残留或者是B在A中的残留可以仅仅计算a2

10、和a3设备残留的总和。 注：需要在清洁验证中说明设备列表及与其他产品的共用情况，方便清楚的计算。,4、如何取样？,通常有以下几种取样方式： 淋洗法 擦拭法 浸泡法,Company Logo,4、如何取样？,淋洗法： 优点：取样面积大，对于不便拆卸的设备能够取到，对擦拭不能擦到的也能够取到； 缺点：只能基于残留物易于溶解，并且保证设备内表面需要被浸润。 淋洗法得到的样品如在外观上有颜色，有异物，可以直接判定为不合格，无需检测，所以淋洗法通常先进行目视检查。,淋洗法的回收率： 我们目前的回收率标准： 不锈钢是多少？ 搪玻璃是多少？ 衬四氟是多少？,4、如何取样？,擦拭法： 优点：能够直接对最难清洁

11、部位取样，能够有效弥补淋洗取样不能取到的残留物； 缺点：对大的复杂和难以接触区域取样困难。,擦拭法的回收率（推荐为不小于50%，推荐做3个浓度，每个浓度做3份计算RSD）： 我们目前的做法：1个浓度做5份，计算RSD； 回收率标准分别为： 不锈钢是多少？ 搪玻璃是多少？ 衬四氟是多少？,Company Logo,4、如何取样？,浸泡法： 主要是适用于如离心机袋、真空袋、收粉袋的清洁后取样。,浸泡法的的回收率： 我们目前的回收率标准是多少？不同材质的袋子， 其回收 率都不相同，都需要做。,5、如何检测,检测的方法一般有： HPLC TLC TOC UV pH（通常作为辅助） 电导率 目视（通常作

12、为辅助）,5、如何检测,清洁验证所采用的分析方法，在清洁验证开始之前应完成方法学验证。 分析方法验证，代表性的验证原则：ICH Q2 清洁验证中的分析对象是残留物，分析方法的验证与杂质定量验证的原则相似。,5、如何检测,我们目前采用的仪器分析方法为： HPLC,HPLC分析方法验证： 专属性； 准确度； 精密度（重复性、中间精密度）； 定量限和检测限； 线性和范围； 溶液稳定性； 耐用性；,5、如何检测,定量限和检测限,定量限指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。 检测限指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。,5、如何检测,定量限

13、和检测限,定量限和检测限通常采用 信噪比法 确定。,定量限：信噪比为 10:1 检测限：信噪比为（2 3）:1,信噪比：已知低浓度的样品信号：空白样品的信号,5、如何检测,定量限和检测限,5、如何检测,线性和范围,线性：在设定范围内，检测结果与供试品种被分析物的浓度（量）直接呈线性比例关系的能力。 范围：能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被测物的高、低限浓度或者量。,5、如何检测,线性和范围,清洁验证的分析范围一般从定量限至残留物限度的100%， 线性试验至少有5个浓度水平，每个浓度水平至少平行做2次，一般3次。 线性的合格标准不同的分析方法，要求不同。通常清洁验证中线性

14、的可接受标准：要求回归方法的相关系数大于0.99。,5、如何检测,溶液稳定性,化合物可能在进行分析前发生降解，比如：在样品溶液贮存的过程中可能发生降解。在这些情况下，方法开发时应考虑被分析物和标准物质的稳定性。 使用同一份溶液，测定其在预定的时间间隔里产生的结果偏差，以此来测定溶液的稳定性。,5、如何检测,讨论一个问题： 按照10ppm的计算方式，A的可接受残留仅为1g，淋洗液的体积总共为10000L，则A的可接受浓度为0.1ppm，已经低于某台液相的检测限？如何处理比较合适？,6、如何进行定期监测？,定期监测：对已经验证并投入运行的清洁方法进行监控，对清 洁方法的变更实行变更管理，根据监测的结果来看各种生产活 动中，所采用的清洁方法是否能够达到预期的效果。 我们验证管理程序中规定，清洁验证的定期监测周期为2 年。,6、如何进行定期监测？,我们可以根据以下原则来做定期监测： 选择某一个设备，将该设备的结果与首次验证的结果进行比对； 选择这一年变更的某个设备（如当时清洁验证未做），该设备所在的 整段残留与变更前的该段残留进行比对； 轮流选择不同的品种进行该品种整条线的清洁验证。,Thank You !,