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1、第12章 免疫遗传学 (Immunogenetics),免疫学起源于拉丁文 “immune”， 意为“安全”。是人体的一种生理防御功能。,人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维持人体内部环境的平衡和稳定。,人体的免疫系统 机体免疫功能的物质基础： 免疫器官:中枢免疫器官、周围免疫器官 免疫细胞：T细胞、B细胞、巨噬细胞 免疫分子：免疫球蛋白、补体、细胞因子 机体的免疫功能分类： 先天性免疫（非特异性免疫） 后天获得性免疫（特异性免疫）,机体的免疫应答途径：体液免疫 APC、MHC-和辅助T细胞的作用 浆细胞分泌
2、抗体攻击特异性抗原 细胞免疫 MHC-I的抗原递呈作用 细胞毒性T细胞的直接杀伤和凋亡效应,体液免疫应答,抗原 抗原递呈细胞(APC) MHC-II TH细胞 细胞因子 B细胞 浆细胞 抗体,病毒,MHC-I,细胞毒性T细胞,直接杀伤 诱导凋亡,携带内源性抗原的靶细胞,抗原诱导,细胞免疫应答,Immunogenetics is the study of genetics of the immune system， specially focuses on the genes underlying our capacity to defend against a highly Diverse a
3、rray of pathogens.,免疫遗传学是医学遗传学的一个分支主要研究人体免疫系统抵抗变化万千的病原体入侵的基因学基础。,第1节 红细胞抗原遗传与血型不相容,1901年奥地利科学家Landesteiner经过研究，将人的血液分为A型、B型、AB型、O型四种，也就是ABO血型。,除ABO血型系统外，人类还有一些其它的血型系统，如Rh、MN血型系统等。,人的红细胞抗原系统（血型系统）：23种 多为常染色体遗传，并多为共显性,一、ABO 血型系统输血和器官移植中重要的血型系统供体与受体不适配，可引起输血或排斥反应 由三组基因所编码：IA、IB 和i 基因定位于9q34.1-9q34.2H和h
4、 基因定位于19号染色体Se和se 基因定位于19号染色体Se基因产物为L-岩藻糖转移酶，在分泌腺中发挥作用基因型为Se/Se或Se/se的个体为分泌型（体液存在抗原）基因型se/se为非分泌型,紧密连锁,ABO血型的抗原形成过程,前体物,H 抗原,A 抗原,B 抗原,H,Hh 岩藻糖转移酶,IA N-乙酰基半乳糖转移酶,IB 半乳糖转移酶,hh, 孟买型, 无H、A、B抗原,ABO基因型与血型的关系,ABO血型遗传,A型标准血清（抗B）,B型标准血清（抗A）,模拟血型鉴定,血型,A,B,O,AB,习题演练,父亲为A血型，母亲为B血型，所生育一个女儿为A血型，另一个女儿为B血型，如果再生育，孩
5、子的血型可能有：,答案：A、B、AB和O,二、Rh血型系统 1940发现:恒河猴(Rhesus)红细胞免疫兔,产生兔抗恒河猴红细胞抗体 人红细胞Rh抗原：Rh+；Rh-汉族人: Rh+99% ; Rh-1%白种人: Rh+,85%少数民族,Rh-高。如：塔搭尔族15.8%，苗族12.3%，乌兹别克族8.7% 基因定位：1p36.2-p34重要的基因-RHD,RHCE；RHD的缺失和突变，不产生D抗原，是Rh-的主要原因,三、血型不相容 1、输血反应 输血原则：同型输血，交叉配血 2、新生儿溶血症(hemolytic disease of the newborn,HDN) 机制:胎儿细胞进入母体
6、引起免疫应答,母体产生的IgG进入胎儿血循环,引起免疫性溶血 临床症状:轻：轻度贫血、黄疸；重：死胎、流产；或贫血水肿腹水，易夭折,ABO溶血(85%) ：O型血的孕妇怀非O型（好发于A型）胎儿，由于分娩过程中胎母屏障的损伤，导致母亲抗A或抗B抗体进入胎儿血循环，引发溶血。临床上较多见，但症状较轻。,表1 “O”型血孕妇不同孕次IgG抗A(B)效价比较,表2 “O”型血孕妇1 次妊娠不同孕期IgG抗A(B)效价比较,研究实例,Rh溶血(14.6%) ：Rh-的母亲初次被Rh+抗原致敏后，妊娠Rh+的胎儿时，“再次免疫”，产生IgG抗体，透过胎盘，使新生儿溶血，严重者致死。初次致敏原因：第一胎妊
7、娠Rh+胎儿，接受过Rh+血液输入，当年母亲出生，其Rh+母亲血液进入（外祖母学说）。临床上较少见，但症状较重。, Rh抗体:人血液中不存在抗Rh的天然抗体。Rh-血型者只有被Rh+抗原致敏后,才能产生抗Rh抗体。,Rh血型的特点及其临床意义,治疗方案：第一胎出生后72小时给予母亲抗D血清制剂注射，破坏母体内胎儿细胞，再次妊娠到29周时，再次注射抗D血清制剂。,Rh incompatibility,两种新生儿溶血症比较,第2节 主要组织相容性复合体,同种异体皮肤移植可出现排斥反应。排斥即意味着不相容，而不相容的程度与排斥的强度有关。诱导强而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原或主要移植抗原
8、, 编码这种抗原的基因群称为主要组织相容性基因复合体(major histocompatibility complex, MHC); 诱导弱而发生缓慢排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原(minor histocompatibility complex ,MHC)或次要移植抗原。,MHC的发现,MHC分类：按血清学和生化特点，分为、和,分子结构：均由一条和链非共价结合而成,MHC (Major Histocompatibility Complex)是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群(gene complex)，其编码的产物称为MHC分子或MHC抗原，是移植排斥反应的主要决定簇，在
9、组织相容性的决定中起着主要作用。,小鼠的MHC称为H-2系统 人的MHC即HLA系统,基因定位：6p21.31 分类：、类,一、HLA系统的结构与组成,II类基因区,III类基因区,I类基因区,编码,编码,HLA-II类分子,HLA-I类分子,补体成分等,MHC-I类分子表达于除成熟红细胞、滋养层细胞和神经细胞之外的各种有核细胞、血小板和网织红细胞表面。,MHC-II类分子主要表达于B细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞和活化的T细胞表面。,MHC分子的分布：,MHC-III类分子主要是一些存在于血清及其他体液中的可溶性分子。,HLA类分子的结构,链和2m非共价结合的异二聚体分子。 链由胞外区、跨
10、膜区和胞内区组成。 胞外区： 1、 2 和 3 封闭的肽结合槽 非共价结合2m （容纳812个aa） 结合CD8分子（Tc） 多态性的基础 跨膜区(TM)、胞内区(CY)： 穿胞膜入胞内，锚定类分子,2m 无种属特异性，有助于维持类分子天然构象的稳定性.,MHC-类分子的结构,异二聚体分子（链和链） 胞外区 1、 1 2、2开放的肽结合槽 Ig超家族（容1317个aa） 结合CD4分子（Th）多态性的基础槽外侧可结合超抗原跨膜区 、胞内区 作用似类分子。,抗原肽结合单位： 负责接纳抗原肽，也是被TCR识别的部位； Ig样单位： 包括MHC-3和2m以及MHC-的2和2，除了维持MHC分子的结构
11、稳定之外，还分别与T细胞表面的CD4和CD8分子结合； 跨膜单位： 由连接肽，穿膜区和胞浆区组成，具有一定的信号传导功能。,MHC分子包括三个功能单位,HLA复合体的遗传特征： 1.共显性遗传增加HLA抗原的复杂性和多态性2.单倍型(haplotype)遗传 单倍型：连锁于一条染色体上的等位基因组合。分别来自父母的两个同源单倍型构成HLA的基因型，其编码产物为表现型。,3. 基因位点的高度遗传多态性 增加了移植配型的难度，但赋予物种极大的应变能力。4. 连锁不平衡（linkage disequilibrium） HLA的基因紧密连锁，不发生同源染色体交换。,二、HLA与疾病的关联,很多自身免疫
12、性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现70多种疾病与HLA基因多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与HLAII类基因关联。 1. 携带HLA-DR4的人罹患类风湿关节炎的风险比正常人高6倍。 2. I型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-DR3和-DR4基因的白人发病率是正常人的20倍。,HLA与疾病的相关性,强直性脊柱炎患者,类风湿性关节炎导致关节变形,系统性红斑狼疮 约40面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑,三、HLA配型与器官移植,组织器官移植的排斥反应 组织不相容性：供受体抗原差异，受体免疫系统识别异已引发的排斥反应 排斥反应的主要原因：HLA抗原（尤其是HLA-A、HLA-B、HLA-
13、DR）和ABO抗原的差异 器官移植配型：1.ABO抗原配型2.HLA抗原配型HLA配型与肾移植：HLA-A、B、DR、（DQ）无错配者5年存活率为70%。,HLA型别的匹配程度- 配型决定了移植物存活率的高低HLA为单元型遗传，亲子之间一定有一个单元型相同，同胞之间一个单元型相同几率有50%，两个单元型相同几率为25%，两个单元型不同几率为25%因此，器官移植时尽可能选择有血缘关系的供体。,进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为,无亲缘关系者,亲属,同胞,同卵孪生儿,PCR-SSP分型:使用序列特异性引物(SSP)特异性地扩增HLA基因,
14、然后通过凝胶电泳检测PCR产物,根据是否得到PCR产物,以及产物的片段大小来指定HLA基因型 PCR-SSOP分型:首先使用PCR 扩增某一段HLA 基因,然后通过与序列特异性寡核苷酸探针(SSOP)杂交来鉴定HLA型 SBT分型:以测定DNA序列为基础的HLA基因分型,传统HLA配型方法血清学、细胞学方法：交叉反应、分辨率低、错误率高、受抗体来源限制，只是表型匹配 分子生物学方法DNA分型:分辨率高、快速、准确，基因型匹配,HLA的DNA分型,第3节 抗体的基因结构 及其基因重排,四条对称的多肽链 2重链 2轻链 通过二硫键连接 构成Ig单体“T”/“Y”形,一、免疫球蛋白(immunogl
15、obulin,Ig)的基本结构,N,C,N,重链与轻链重链（heavy chain，H链）450550个氨基酸残基分子量约5575kD,根据Ig重链 抗原性的差异 分五类： - IgG- IgM - IgA - IgD - IgE,轻链（light chain，L链）重链的1/2214个氨基酸残基两型:、正常人血清Ig:= 2:1天然的Ig单体两条重链同类两条轻链同型,可变区和恒定区,可变区(variable region, V区）近N端1/2 L链（VL）1/4（或1/5）H链（VH）,N,C,氨基酸组成及序列变化大,二、Ig基因的结构及其多样性的发生,Ig基因主要包括:L、V、D、J、C五
16、类基因片段 L（leader）：信号肽，肽链通过其向内质网外运输 V（variable）：可变区，编码Ig可变区肽链 D（diversity）：多变区，编码Ig多变区肽链 J（joining）：连接区，V区肽段的一部分 C（constent）：恒定区，编码Ig恒定区肽链,免疫球蛋白基因定位,基因重排产生抗体的多样性 B细胞胚系DNA上有许多组成Ig分子的基因，这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的Ig。,抗体多样性的发生原因,利根川进获1987年诺贝尔医学奖,重链基因家族V/D/J重排:分为两个阶段,首先D-JH基因节段重组;然后VH与DJH基因节段重组。由于V/D/J重排和V/D、D/J接头处的灵活性,约计能够产生5.0106(300306910)种重链活性基因。,
