《优化治疗ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《优化治疗ppt课件（52页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、慢乙肝抗病毒优化治疗策略,慢乙肝抗病毒优化治疗策略,优化治疗策略的目的优化治疗策略的流程,最大限度的长期抑制 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,慢乙肝治疗总体目标,慢性乙肝抗病毒治疗的发展,1999,2003,2005,2007,2011,2009,1992年起 干扰素从小剂量开始的抗病毒治疗,LAM上市，口服的优势，开创抗病毒治疗的新纪元,对疾病认识深化，长期抗病毒治疗开始探讨和倡导。2004年，4006研究发表,ADV/ETV/ PEG-IFN上市,2006年REVEAL study发表。抗病毒治疗的
2、人群大量增加。 过于关注耐药,Keeffe教授发表Road map提示临床治疗加以优化的价值,贺普丁优化治疗的思路形成共识，在临床上不断实践,当下， 贺普丁优化治疗和ETV单药治疗是临床上主要的两种干预方式,IFN/ PEG-IFN,核苷(酸)类似物,免疫控制，持续应答,抑制病毒，维持应答,各种核苷类似物应答不佳的比例,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79,10.3,9.5 7.4 9.5 7.7,HBV
3、DNA 检测到的 比例(%),LAM,LdT,ETV,68%,29%,55%,20%,55%,0,20,40,60,80,100,24 周,基线 HBV DNA,HBeAg (+),HBeAg (-),早期应答不佳 远期耐药率高 GLOBE 研究,Zeuzem S et al. Hepatology 2007; 46: (Suppl 1): 681A. Abstract 994.,*和基线 ALT 2 x ULN,24周时的HBV DNA水平,LdT治疗患者104周的耐药比例 (%),4 log10 copies/mL,50,70,31,42,34 log10 copies/mL,3 log1
4、0 copies/mL,17,29,PCR-阴性,5,6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,HBeAg(+)*,HBeAg(-),早期应答不佳 远期应答率低,HBeAg (+),Liaw YF. Antivir Ther. 2009;14:13-22.,早期应答不佳，将给患者带来.,对慢性乙肝抗病毒治疗的策略进行优化 很有必要,国际观点及指南均强调了优化治疗的必要性和重要性,2010年新版指南提出优化治疗是慢乙肝治疗的重要策略,预测疗效和优化治疗：有研究结果表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗
5、慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。,2010年中国慢性乙型肝炎防治指南,优化治疗通过早期预测提高疗效,12周 评估原发无应答,24周 评估早期疗效预测因素,完全应答 PCR检测HBV DNA 阴性,部分应答 HBV DNA 60 到 2000 IU/mL,不充分应答 HBV DNA 2000 IU/mL,继续治疗 每6个月监测,增加另一种没有交叉耐药的药物, 或者继续每3个月监测,增加另一种没有交叉耐药的药物或换成另一种更强效的药物, 并且每3个月监测,YF Liaw. Antiviral therapy 2009 14: 1
6、3-22 Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.,优化治疗方案的意义,治疗过程中监测早期病毒学应答有助于识别应答不佳者应答良好者继续单药使用远期疗效好尽早加药，以提高抗病毒疗效延缓疾病进展,小结,抗病毒药物治疗后，仍有相当比例的患者早期应答不佳；早期应答不佳者，远期应答率低，且耐药率增加，进而增加疾病进展风险和治疗费用；优化治疗目的是提高长期疗效、减少疾病进展、减少不良反应、减少治疗费用。,优化治疗策略的流程,联合优于单药贺普丁是优化治疗的基础用药节点前移，早优于晚,优化治疗策略的流程,联合优于单药贺普丁是优化治
7、疗的基础用药节点前移，早优于晚,联合优于单药,准种和预存耐药联合治疗的理论基础,病毒聚合酶 自发性错误率,自然突变,ccc DNA 长半衰期,耐药：持续性感染、准种和药物共同作用的结果Gastroenterology 2009;137:1593-1608,受感染细胞 长半衰期,突变免疫应答缺陷野生型,选择压力,抗病毒或其他,宿主,病毒准种,病毒持续感染,治疗失败,病毒在肝脏 中扩散,选择性变异病毒适当复制间隔复制与药效相关的免疫应答,肝细胞,SASS,Fung S, et al.43rd EASL; Milan,Italy,MA;April 23-27,2008.Abstract 688.,2
8、008 年第43届EASL会议摘要,研究单位：加拿大多伦多大学,2008年EASL中关于预存耐药的研究报道,实验设计：,75名来未接受NUC治疗的慢乙肝患者，平 均年龄38岁，53为HBeAg(+)，87为亚洲 人群。, 研究结果：,2008年AASLD研究摘要：NUC-NAVE的预存耐药,研究单位：意大利米兰大学,通讯作者：Pietro Lampertico,Lampertico, PB, et al. Hepatology 2008;48 (4):707A, Abstract 896 and Poster Presentation AASLD 2008. San-Francisco, CA
9、, USA,2008年AASLD研究摘要：NUC-NAVE的预存耐药研究对象：182名来自意大利9个研究中心的未接受NUC治疗的慢乙肝患者，平均年龄57岁，83为HBeAg(+)，47为肝硬化。其中的74例患者进行治疗前耐药基因筛查。,ADV相关LAM相关ETV相关,A181TM204V/IS202I/G/CI233VM250L,8%3%14%2%2%,结果：22的患者检测到预存耐药基 因，其中77检测到单一突变位 点，另有23检测到2个耐药突变 位点。,Lampertico, PB, et al. Hepatology 2008;48 (4):707A, Abstract 896 and P
10、oster Presentation AASLD 2008. San-Francisco, CA, USA,Nave的HBV患者存在对各种NUC耐药的病毒株,研究结果：存在对LAM耐药病毒株的Nave的HBV患者16.7,存在对ETV耐药病毒株的Nave的HBV患者5.7,存在对ADV耐药病毒株的Nave的HBV患者3.6, 201例急性乙肝患者，未,曾使用NA；, 耐药检测：直接测序和,克隆测序；, 14例（7%）检测到HBV,相关耐药；, 2例患者家族中有LMV耐,药病史；2例有HBV感染 者接触史；1例为献血 员；1例有HBV暴露史。,未接受NA治疗的急性乙肝患者中的预存耐药Xu ZH,
11、 et al. AASLD，2010，NO.1395, 准种是指不同病毒种群间核酸突变造成的序列长度差异一,般不超过核苷酸总长度25，尚不构成病原体不同基 因型或血清型，但存在基因序列差异即基因异质性的现象, 准种实质是进化的一种生存优势，病毒最大限度地“制造”,自己的大量变异序列，这些序列中可能包括了潜在有用的 变异体，对抗病毒制剂具有抵抗能力, 准种能逃避毒性T淋巴细胞（CTL）攻击和诱导免疫耐受，,当环境改变后病毒可以快速作出反应，从而保证其在宿主 体内的生存, 病毒准种的复杂性越大，治疗难度就可能越大,HBV准种的特性,不同类型患者的基线HBV准种特性研究,LC：liver cirrh
12、osis 乙肝肝硬化患者 CASA：chronic asymptomatic HBsAg carrier 慢性无症状乙型肝炎病毒表面抗原携带者 CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者,LCn=8,CASCn=6,CHBn=30,年龄(岁),47.5（3661） 26.83（2231） 38.13（2065）,性别（男/女）,6/2,5/1,25/5,HBeAg（+/-）,6/2,6,30,基因型（C/B）,7/1,4/2,18/12,ALT（IU/L）,107.8（16453） 34.5（1847） 140（52319）,HBV-DNA(log10,cp/ml),6.
13、23(4.057.90) 7.82(7.468.52) 8.39(5.949.59),不同类型患者基线HBV准种的复杂性不相同肝硬化患者的准种复杂性最高,核苷酸水平,氨基酸水平,核 苷 酸,准,种,的,复,杂,性,氨 基 酸,准,种,的,复,杂,性,LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者 CASA：chronic asymptomatic HBsAg carrier 慢性无症状乙型肝炎病毒表面抗原携带者 CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者,不同类型患者基线HBV准种的平均遗传距离不相同肝硬化患者的准种遗传距离最高,核苷酸水平,氨基酸水平,LC：liv
14、er cirrhosis 乙肝肝硬化患者CASA：chronic asymptomatic HBsAg carrier 慢性无症状乙型肝炎病毒表面抗原携带者CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者,预存耐药对抗病毒疗效的影响,是否增加原发无应答？是否增加应答不佳？是否降低远期病毒学和生化学应答？是否增加耐药发生率？是否影响耐药发生的时间？,单一的M204I变异就可以使ETV的药物 敏感性呈中度下降,EASL Guideline 2009,3例 T184T/I,HBV存在“预存耐药”现象 通过单药治疗扩大耐药株群不可避免,111例患者,未接受任何抗病 毒治疗的患者N=11
15、1,治疗前血清样本检测HBVDNA基因序列5例（4.5%）检测到耐药株 2例 LAM-R L180L/M;L180M+M204I 3例 ETV-R S202S/I,LAM/LDT治疗时间中位数24个月(18-60个月),治疗后血清样本检测HBVDNA基因序列11例（10%）检测到耐药株 7例 S202S/IETV-R+LAM-R1例M250M/I ETV-RR. Jardi, etal AASLD 2006,核苷类药物联合治疗专家建议中需要联合治疗的患者,耐药患者 应答不佳患者 肝硬化患者 高病毒载量、合并HIV、肝移植患者 经治患者,核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议,优化治疗策略
16、的流程,联合优于单药贺普丁是优化治疗的基础用药节点前移，早优于晚,优化治疗用药应该遵循“三少”原则,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中国病原生物学杂志, 2011, 6(1):67-77. 2.APASL 2011，Abstract PP04-26.,有 效疾病进展“少”,贺普丁 4006试验证实通过长期治疗能降低疾病进展,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55 (Hazard Ratio 为0.45),Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,
