《分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗ppt课件（99页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、分子标志物引领下的 恶性肿瘤靶向治疗,2012,WHO 2000年 全球新诊断癌症 1000万人发展中国家 530万人发达国家 470万人,预计2020年全球癌症生存者 3000万人全球年新发病率 1530万人发展中国家占 930万人（61）全球年死亡患者 980万人发展中国家占 670万人（68）,细胞毒药物: 依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。 靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强。,Antisense DNA,Cytoplasm,mRNA,DNA,protein,分子靶点药物与实体瘤(已上市),肿瘤分子靶向治疗策略,癌基因、
2、抑癌基因生长因子及其受体肿瘤血管生成因子蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA 拓扑异构酶泛素化途径调控因子DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等,找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点,肿瘤分子靶向治疗策略,设计理想的靶向抗肿瘤药物 *与靶分子高特异结合；*高亲合力；*分子量小易在瘤组织内通透；*稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期;*与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。 由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。,分子靶向治疗药物
3、分类,按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化合物。单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等,肿瘤分子靶向治疗面临的挑战,如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？ 如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？ 肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因 。 在临床治疗中使用鼠
4、源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物； 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。 小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。,伊马替尼治疗GIST的作用机制,伊马替尼,激酶区,伊马替尼占据了
5、ATP在KIT激酶区的结合位点 从而阻止了底物磷酸化及信号转导 信号缺失抑制了细胞的增殖和存活,Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变,细胞膜,细胞质,外显子 11 (67.5%),外显子 9 (
6、11%),外显子 13 (0.9%),外显子 17 (0.5%),外显子 12 (0.9%),外显子 18 (6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突变, 7.5%PDGFRA突变。 总突变率: 87.4%,外显子 14 (0.3%),确认的客观缓解率,伊马替尼治疗GIST： 随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善,0,10,20,30,40,50,60,70,49,58,9 (Demetri et al),62,65,15 (von Mehren et al),400 mg/d (n=73),600 mg/d (n=74),% 患者,33,43,7 (Imatinib mesylate
7、 处方信息),67,66,34 (Blanke et al),格列卫 (伊马替尼) 处方信息 Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472. von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:403a. Abstract 1608. Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.,中位随访时间 (月),GIST的突变类型与 患者对格列卫治疗的反应,（1）KIT外显子11突变患者：受益率（SDPR）90%, 其中P
8、R为87% （2）KIT外显子9突变患者：受益率70%，其中PR48% （3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人 （4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR40%,ASCO 2005,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9 突变时，800mg更有效,ASCO 2005,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg。而外显子11突变的患者可为每日400mg。,Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007,Iressa（吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌,IDEAL1 既
9、往接受1个含 铂方案化疗的局 部晚期NSCLC（n209）IDEAL2 既往接21个以上含 铂和泰索帝方案化 疗的局部晚期NSCLC（n209）,随机,Iressa 250 mg /每天,Iressa 500 mg /每天,Response rate Safety profile,直至疾病进展或不能耐受的毒性,IDEAL: tumour response rate,ZD1839 250 mg/day,ZD1839 500 mg/day,18.4 11.8,19.0 8.8,Patients with CR or PR (%),CR, complete response; PR, partial
10、 response,Iressa获益病人,女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BACIdeal 2 250mg 500mg TotalMen 3% 3% 3%Woman 24% 16% 19%Adeno 14% 12% 13%Non-adeno 6% 2% 4%Total 12% 9% 10%,EGFR 的突变可预测对Iressa的疗效,Thomas J.et al, N Engl J MED 350;21 May 20,2004,Somatic mutation in the TK domain of the EGFR GeneSmall, in-frame deletion or amino
11、 acid substitutions clustered around the ATP-Binding pocket of the TK domainEGFR mutation demonstrated enhanced TK activity in response to EGF and increased sensitivity to inhibition by gefitinib,Erlotinib单药二线治疗NSCLC (NCIC CTG)试验,N=731 IIIB/IV期， PS 0-3，既往1-3个方案 中位年龄 61y M 64% PS 0-1 67% 2个方案50% 含铂93
12、%，泰素 37%,中心、分期、PS 、对化疗反应、化疗方案数、含铂-分层,主要终点：OS次要： PFS、RR、QOL、毒性,Shepherd, et al PASCO 2004; A7022,安慰剂组,Tarceva组,2:1,TARCEVA二线结果,Tarceva+Gem治疗晚期胰腺癌 NCIC-CTG Study PA.3,NCIC-CTG Study PA.3,Drug Administration,NCIC-CTG Study PA.3,Tumor Respomse,NCIC-CTG Study PA.3,Adverse Events,NCIC-CTG Study PA.3,NCIC-
13、CTG Study PA.3,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变,细胞膜,细胞质,外显子 11 (67.5%),外显子 9 (11%),外显子 13 (0.9%),外显子 17 (0.5%),外显子 12 (0.9%),外显子 18 (6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突变, 7.5%PDGFRA突变。 总突变率: 87.4%,外显子 14 (0.3%),索拉
14、非尼（Sorafenib , Nexavar ）多吉美,多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美(BAY 43-9006 )通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成,Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,安慰剂组进展侯 进入治疗组,安慰剂,索拉非尼 400mg bid,1:1 随机化 N=903,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床： (TARGETs trial),21
15、6例安慰剂组病人揭盲，转服索拉非尼,索拉非尼 400mg bid,19 个国家的117个中心，903例晚期肾细胞癌患者 先前曾经接受过一种抗癌治疗（必须在治疗结束后至少 30天，且不超过8个月，方可进入研究）,T.Eisen, et al. Pro ASC0,2006,42:abstr4524,入选标准 不可切除性和/或转移性疾病 细胞组织透明 可测量性疾病 最近8个月内系统性治疗失败 ECOG体力状况 0或1,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床 (TARGETs trial),Escudier B et al. ECCO, 2005.,Complete Response 1 (1%) 0 (0%) Partial Response 43 (10%) 8 (2%) Stable Disease 333 (74%) 239 (53%) Progressive Disease 56 (12%) 167 (37%) Missing 18 (4%) 38 (8%),
