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1、神经胶质细胞功能,包爱民 浙江大学医学部 ,Glia: 在人类，其数量为神经细胞的10-50倍，但总体积与神经细胞的总体积相当，这是因为神经胶质细胞的体积比神经元小，直径为5-10 um,Glia-neuron ratio in the brain: Drosophila: 25% Rat: 65% Human: 90% （50%）?,水蛭,线虫,Extensive distribution in both young and adult brain,Einsteins brain,病理学家Thomas Harvey 在1955年保存了爱因斯坦的大脑，并将这些脑片分给世界各地的科学家，希望找到
2、爱因斯坦大脑的特殊的秘密 加利福尼亚大学的Marian C. Diamond发现，爱因斯坦的大脑在神经元数量和大小上，没有任何异常。但在负责高级认知功能的联络皮层中，有异常丰富的星形胶质细胞，该脑区的胶质细胞分布要远远多于整个大脑分布的平均数量,History,1846年，德国病理学家Rudolf Virchow首次描述了胶质细胞(glial cell)，当时认为它们是“神经胶水(nerve-glue)”，因而取名“神经胶质细胞(neuroglia)”：a glue that holding neuron in place。,Neuron之间有很多空隙一定有东西起支持作用？这种东西可能是neu
3、ron分泌的？称之为神经胶水。,Rudolph Virchow (18211902),在观察了大量人脑标本的基础上，1858年出版Cellular Pathology，系统阐述了神经胶质 （Neural glia）概念,History,Carl Ludwig Schleich (1859-1922，a German surgeon and writer)1895年首次强调了胶质细胞在脑功能中的重要性，提出神经元胶质细胞系统 基于Golgi染色技术的研究结果，Cajal在1909年提出了具有多种突起的神经元和胶质细胞是组成所有的神经组织的两类细胞,Pyramidal neuron，Golgi s
4、taining,The prejudice that the relation between neuroglial fibers and neuronal cells is similar to the relation between connective tissue and muscle constitutes the main obstacle that the researcher needs to remove to get a rational concept about the activity of the neuroglia. S Ramon y Cajal,Pio de
5、l Rio-Hortega（1882-1945）,Cajal的学生, 发现少突胶质细胞和小胶质细胞 认为少突胶质细胞和星形胶质细胞同属于脑内的大胶质细胞；推测其具有组成并维持中枢神经髓鞘的功能然而直到电镜技术问世，中枢髓鞘是由少突胶质细胞生成的观点才得到公认 （由于Cajal没能重复出Rio-Hortega的结果，不相信少突胶质细胞的存在，并导致了他们合作关系的破裂） 认为小胶质细胞来源于中胚层，并具有迁移和吞噬的特性；提出小胶质细胞是不同于神经元（第一类）和大胶质细胞（第二类）的中枢第三类细胞；首次描述了小胶质细胞具有类阿米巴样和分枝状的两种状态在病理情况下，小胶质细胞可以从非活性的分枝状转
6、变成具有吞噬性的类阿米巴状的活性状态，具有巨噬细胞样的运动和吞噬的功能,Types of glial cells,中枢神经系统： 星形胶质细胞（astrocyte) 少突胶质细胞（oligodendrocyte) 小胶质细胞（microglia） 管周膜细胞（ependymal cell） 脉络丛上皮细胞 外周神经系统 : 雪旺氏细胞 （ Schwann cell）,外周神经系统 : 雪旺氏细胞 （ Schwann cell）,Robert Remak (1815-1865)首次认识到那些较粗的周围神经纤维有鞘样物质包绕，并有胞核存在，而细的纤维没有类似的结构； Schwann 详细描述了这些
7、结构，虽然他们都观察到了鞘样结构附近有胞核存在，但是，都没有意识到它们可能是与形成鞘样结构有关的细胞； Ranvier 在1871年首次将这些细胞称为雪旺细胞（Schwann cell），认为这些分开的节状分布并不是组织固定形成的假象，并认识到这些节状结构是各自独立的，每一节都有它自己相联系的雪旺细胞。后人把节与节连接的部位称为郎飞氏结（node of Ranvier）。 直到电镜技术的应用，人们才完全接受雪旺细胞产生髓鞘的学说。,Theodor Schwann (1810-1882),Louis-Antoine Ranvier (1835-1922),General properties o
8、f glial cells,胶质细胞形态呈一个胞体和周围的许多突起，与神经元相似，但突起没有树突和轴突之分 胞体内含有通常细胞都有的细胞器，含较多的脂肪颗粒和糖原 不存在经典的突触结构？,Electrical properties of neuroglia,静息膜电位比神经元更负，可达90mV 没有AP的产生以及AP的传入或传出 细胞间存在较多的缝隙联接,Distinctive electrophysiological properties,Neuron,NG2,Astrocytes,Ge et al, Science, 2006,Camillo Golgi （18431926）,营养假说,A
9、lois Alzheimer (1864-1915),1910年描述了胶质细胞在各种脑疾病状态下的反应变化； 认为这些发生了阿米巴样变化的胶质细胞失去了正常时具有的对神经元的支持作用，可能对变性坏死的神经起到消化清除作用；在他第一次报道的老年痴呆病例中，描述了病灶周围的处于激活状态的胶质细胞； Rio-Hortega对这些活化的胶质细胞特性进行了更细致的描述，并把活化的星形胶质细胞和小胶质细胞区别开来。,Glial cell: perfect K+ electrode,膜电位 ： 神经胶质细胞的膜电位变化缓慢，惰性大，故称惰性静息电位，比相应的神经元膜电位大； - 神经胶质细胞膜电位几乎完全取
10、决于细胞外K+浓度，Na+、Cl-浓度的改变不能使静息电位发生明显改变，因为神经胶质细胞的细胞膜仅对K+有通透性，而对其他离子则完全不通透，故静息电位完全取决于K+扩散平衡电位。 2. 去极化与复极化 ： 神经胶质细胞接受电刺激或机械刺激后不会发生动作电位，虽有去极化(约40mV)与复极化，但无主动的再生式电流产生。电流仅随电压按比例变化，而膜电阻不变它不能像神经元的冲动那样传导，不是膜兴奋性质的表现，其离子通透性并未变化。,胶质细胞依赖化学信号而不是电信号来传递信息细胞膜上有各种各样的受体，能够对一系列的化学物质起反应，包括神经递质；胶质细胞可能对神经元释放的神经递质有直接的应答。 胶质细胞
11、的钙内流是它们被激活的标志。施万细胞包裹着外周神经轴突，少突胶质细胞则包裹着中枢神经系统的轴突当神经冲动沿着轴突传导时，是否神经环路上任一位置的动作电位都能被胶质细胞所感知？它们之间的信息交流究竟是怎样完成的？动作电位又是如何来影响胶质细胞的？ 通过钙成像技术可视地记录细胞的活动: 当神经元被激活时，神经元上的电压敏感性离子通道开放，从而使钙离子内流，能看到绿色的荧光如火焰般从神经元内部迅速点燃整个细胞。当钙离子浓度升高时，荧光就会变得更强如果，胶质细胞能在一定程度上通过摄取周围环境中的钙离子来感知神经元的活动，它们也将会被“点燃”，只是稍迟一些而已。 “打开刺激装置，（DRG）神经元立即有了
12、反应，随着钙离子如潮水般涌入细胞，屏幕上表示钙离子浓度的伪彩阶逐渐由蓝变绿，然后是红色，最后变成了白色。起初，施万细胞和少突胶质细胞并没有改变，但在大约15秒之后，胶质细胞就如同圣诞节的彩灯一样突然被点燃了。胶质细胞通过某种方式提高了胞浆内的钙浓度，以此来感知轴突的冲动并做出反应。”,Neuron-glia crosstalk: mediated by Ca2+ waves,Charles et al., Neuron. 1991 Jun;6(6):983-92. Nedergaard, M (1994). Science 263, 1768-1771. Parpura, and Haydon
13、, PG (1994). Nature 369, 744-747.,Neuron-glia crosstalk: mediated by Ca 2+ waves,Ca2+波语言是胶质细胞之间以及胶质细胞和神经元之间双向对话的主要方式 星形胶质细胞紧密地包裹神经元突触（间隙仅约20 nm）。胶质细胞膜上存在各种受体，能够对神经元释放的神经递质产生反应。这种反应以Ca2+波形式产生，通过多种方式传到远处的胶质细胞。 胞内Ca2+浓度升高又触发胶质细胞释放多种递质，如ATP、谷氨酸等，反馈调节神经元的突触活动。 Ca2+信号也可将信息传入核内影响基因转录，从而将瞬时信息转化为长时程信息 Ca2+波这
14、种独特的信息传播方式在时间上更持久，在空间上更广泛,Ca2+波,Astrocytes内钙波升高机制IP3-内钙释放,2,3,在神经元中，钙离子激活能产生合成神经递质的酶可以假设，胶质细胞中的钙内流也可能激活了能引起某种反应的酶。 胶质细胞的功能之一是将营养物质从毛细血管运送到神经细胞内；另一个功能是维持神经元周围引发神经冲动所必需的阳离子环境通过部分地移去神经元兴奋时释放的神经递质和离子来实现。 1990年，美国耶鲁大学的Smith小组用钙离子成像技术显示，当给培养的细胞加入神经递质谷氨酸时，星形胶质细胞的反应就像这些神经递质是被一个神经元释放的一样。 1996年， Kater及其同事使用一个
15、锋利的微电极在培养的单层星形胶质细胞中划出一条直线，形成一条无细胞的区域。当他们在一边刺激钙流的波动时，钙波可以毫无障碍地跨过分隔区扩散到对侧的星形胶质细胞：星形胶质细胞能通过细胞外介质而不是物理接触来传递信号。 给星形胶质细胞施加神经递质或应用电极刺激突触部位神经递质的释放都可以诱导出星形胶质细胞的钙应答。,ATP是信使分子 困惑：胶质细胞间的信息传递和神经元间的信息传递一样，都是由钙内流控制的。但是，电冲动引起了神经元的钙变化，而在胶质细胞上是不可以产生电冲动的，或者说电冲动不能到达胶质细胞。那么，胶质细胞的钙内流是由另外一种电现象或其他机制启动的吗？ 研究者注意到一个熟悉的总是突然出现的
16、分子ATP，细胞活动的能量来源，同时是很好的细胞间信使分子。它们在细胞内高度富集，在细胞外几乎不存在。ATP属于小分子，因此可以快速弥散，迅速降解。所有这些特点都保证ATP分子传递的信息对已经存在的信息不至于造成混乱。而且，ATP几乎全部聚集在轴突末端的内侧，也是神经递质分子储存的地方；它和神经递质可以在突触部位一起释放出来，也可以弥散到突触以外的地方。 1999年，美国犹他大学的Peter B.Guthrie及其同事发现：当胶质细胞兴奋时，它可以释放ATP到周围环境中，与邻近胶质细胞的受体结合，引起离子通道的开放和钙离子的内流钙离子水平的升高又促使这些细胞释放ATP，从而启动星形胶质细胞群体ATP介导的钙应答的链式反应。,Mechanism of Ca2+ Wave Propagation,P2Y Receptors,Astrocytes之间的钙波传导有两条途径： 通过Gap junction 通过胞外信使如ATP、NO、IP3、作用于P2受体引起邻近的细胞内钙升高,
