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1、.,糖尿病患者胰岛素治疗方案的应用,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h 高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢; C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素治疗 （1）、适应症： 、T1DM 、DM酮症酸中毒、高渗性非酮症DM昏迷 、口服降糖药失效、过敏及有禁忌症者 、出现了急性并发症或严重慢性并发症 、外伤、手术、急
2、性心肌梗死等应激状态 、妊娠、分娩 、全胰切除的继发性DM 、T2DM使用五年以上口服降糖药者短期（36 个月）使用INS后再改回口服降糖药,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,空腹血糖13.3mmol/L 急性并发症 急性应激应激（严重感染、手术、外伤等） 妊娠期糖尿病 存在中重慢性并发症 心肝肺肾功能不全、慢性消耗性疾病等 明显消瘦难以分型者 提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化,胰岛素的种类,人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素，平均剂量减少1530安全，不具有动物传媒感染的危险性,胰岛素类似
3、物,超短效胰岛素类似物 1.赖脯胰岛素 将B链28、29位脯氨酸、赖氨酸次序颠倒 2.Aspart 将28位脯氨酸置换为天门冬氨酸15min起效，3070min达高峰，维持25h 超长效胰岛素类似物 甘精胰岛素 B链增加个精氨酸,A链21位天冬氨酸置换为甘氨酸1.52h起效，维持24h，无峰值,Pro,-Asp,诺和锐,胰岛素自我交联: 单体 - 二聚体 - 六聚体,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好降 低HbA1c 低血糖发生较少更灵活的生活方式胰岛素泵中使用，较普
4、通胰岛素对血糖控制更有效,.,胰岛素 Glargine (HOE 901),作用机制,Clear Solution pH 4.0,pH 7.4,Precipitation,Dissolution,Capillary Membrane,Insulin in Blood,Hexamers,Dimers,Monomers,10-3 M,10-5M,10-8 M,注射液为酸性 (pH 4.0)Glargine在皮下组织中沉淀 (pH 7.4) 从沉淀的Glargine (稳定的聚合物)中缓慢释放 Glargine六聚体 延长作用时间,胰岛素 glargine 有以下优点:,由于其长效、平缓、无峰值的特
5、点，可每日1次给药 血糖（空腹）控制与NPH相当或优于NPH 与NPH比较减少严重低血糖的危险 安全性与NPH相似,生理性胰岛素分泌模式 决定了外源提供的胰岛素形式,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,Time,基础胰岛素,餐时胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,胰岛素分类小结,与人胰岛素相比类似物更加模拟生理,（小时）,胰岛素治疗方案的调整,胰岛素剂量 调整的依据是血糖监测,需综合考虑T2DM患者状况制定血糖控制目标,既往2型糖尿病患者的研究显示，不是所有的患者都会从严格的血糖控制中获益，所
6、以制定个体化的血糖控制目标非常重要,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,制定控制目标的首要原则是个体化,合理控制目标（HbA1c7%） 适合大多数非妊娠成年患者 更严格（如6.5%）的目标 病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病，且不发生低血糖的患者 更宽松的目标（如7%,胰岛素起始治疗方案,基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）,预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）,胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,预混胰岛素类似物 每日3次注射,持续皮下
7、胰岛素输注（CSII）,或,或,或,胰岛素治疗路径,胰岛素补充治疗,胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础,口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥 内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用 节省外源性胰岛素 降低医源性高胰岛素血症 减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等 低血糖危险性减低,胰岛素起始治疗方法,胰岛素起始治疗方法,口服药+基础胰岛素治疗方案,睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖,胰岛素替代治疗,理由 口服药作用消失 使用外源胰岛素抑制对残留胰岛的分泌刺激问题 高胰岛素血症破坏胰岛素受体的调控并增加胰岛素抵抗 高胰岛素血症可引起大血管病变并使血
8、压升高,影响剂量的因素,1. 胰岛素敏感性1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感，补充生理量胰岛素即可满足需要。有的蜜月期，所需剂量可明显减少。2型糖尿病, 在感染等应激情况时，有胰岛素抵抗，需量较多。肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞受体 对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。,2. 动物胰岛素可产生抗体。3. 孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少， 胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。4. 肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降，胰岛素用量减少。5. 高血糖毒性，使开始胰岛素用量增加，以后减少。6. 黎明现象，血皮质醇、生长激素等分泌，使空腹血糖升高。,影响剂量的因素,胰岛素强化治疗,一
9、天多次胰岛素注射，使全天血糖控制在理想范围每日两次预混胰岛素 （特别在HbA1c高的人 群）或三次预混胰岛素 类似物每日多次胰岛素（用其它治疗方案血糖控制不佳或需要餐时灵活性较强的病人）（三短一长或中）,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型DM （当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,新诊断2型糖尿病患者短期强化胰岛素治疗路径,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者 2.幼年和高年龄患者 3.有糖尿病晚
10、期并发症者(已行肾移植除外) 4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 5.酒精中毒和有药物成瘾者 6.精神病或精神迟缓者,胰岛素强化治疗的最终目标,持续保持血糖水平正常或接近正常 A1C 6.5% (ADA 7%) PG2h140mg/dl 避免急性并发症 低血糖 高血糖 DKA 尽可能地避免或减少慢性并发症的出现 伴随慢性疾病的最佳生活质量,1型糖尿病人胰岛素治疗方案,高度个体化 开始胰岛素剂量为0.2-0.4U/公斤(体重)/天 每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制 注意: 1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品 2. 注意夜间低血糖，睡前加餐 3. 注意血糖高低, 波动
11、大时，可考虑加用口服药 4. 运动前进餐，饮食、运动要定时定量 5. 感染胰岛素要加量，有胰岛素抵抗。 6. 进食少，适当减胰岛素量, 避免酮症酸中毒。 7. 应坚持蜜月期使用少量胰岛素。,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足 改善胰岛素敏感性 改善内源性胰岛素分泌 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出 降低葡萄糖对 -细胞的毒性作用,UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 发 现,在 2 型 糖 尿 病 被 诊 断 后 的 十 年 期 间 内 , 强 化 的 血 糖 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 维 持 在 较 低 的 范 围 内 , 此 值 平 均 低 于 常 规 治
12、疗 组 0.9%, 并 可 以 使 如 下 危 险 性 降 低 : 12% 任 何 糖 尿 病 相 关 的 临 床 结 果 p = 0.029 25% 微 血 管 并 发 症 的 结 果 p = 0.0099 16% 心 肌 梗 塞 p = 0.052 24% 白 内 障 摘 除 术 p = 0.046 21% 在 第 十 二 年 时 的 视 网 膜 病 变 p = 0.015 33% 在 第 十 二 年 时 的 白 蛋 白 尿 p = 0.000054,UKPDS Study Group: Lancet, 1998,胰岛素治疗的不良反应,低血糖反应 水肿（4-6周） 眼屈光不正 2型肥胖病人
13、体重增加 皮下脂肪萎缩或肥大 过敏 胰岛素耐药,胰岛素泵的基本原理,模拟胰岛细胞生理功能，24小时连续动态补充胰岛素，输注方式分为基础量和餐前量。基础量：持续微量输注，模拟人体正常的胰岛素基础分泌规律，主要用于控制夜间、空腹及餐前血糖。 大剂量：主要用于控制餐后血糖，模拟人体用餐后胰岛素的快速分泌。,CSII 外挂式胰岛素泵：Insulin pumps - external,胰岛素,正常胰岛素分泌泵释放,图示,胰岛素泵: 更为接近健康胰腺工作模式,释放更为个体化、灵活、可调节 更为接近契合胰腺自然的释放模式,24 小时,12小时,0 小时,基础输注率,补充或校正大剂量,12 pm,0 am,1
14、2 am,6,5,4,3,2,1,餐前大剂量,CSII:模拟生理性胰岛素作用模式,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,胰岛素泵的药代动力学优点,CSII vs. MDI 使用短效胰岛素，吸收比中效胰岛素容易预测(吸收的差异3%比52%*) 一个固定的注射部位,减少因注射部位不同而造成吸收变异 消除皮下胰岛素蓄积池 个体化的胰岛素输注，更好地配合生理需要,* Lauritzen: Diabetologia 1983; 24:326-9,CSII vs. MDI的区别,常规注射,胰岛素泵,生活方式,患者依从性,低血糖,血中胰岛素浓度,胰岛素吸收稳定性,胰岛素皮下蓄积,相对固定,差,易发生,高,差
15、(吸收差异52%),多,少,好(吸收差异2.8%),低,较少发生,灵活,好,目前国外泵治疗的适应症,需要胰岛素治疗的糖尿病 1型糖尿病 LADA 妊娠糖尿病 需要胰岛素治疗的2型糖尿病 妊娠 胃轻瘫 需要使血糖恢复正常 A1C 6.5% 或 A1C 7.0% 血糖漂移 频繁低血糖 黎明现象,需要灵活的胰岛素治疗方案 紧张忙碌的生活方式 换班工作 运动 青少年和儿童患者,目前国内胰岛素泵治疗的适应症,所有需要安全、有效、作用稳定的胰岛素来模拟正常胰腺生理功能的糖尿病患者。,个人使用：血糖控制不理想的2型糖尿病 经常发生低血糖 1型糖尿病（儿童 ） 黎明现象 喜欢参加运动 糖尿病妊娠 胃轻瘫 工作
16、、生活日程经常变化,医院使用：早期2型糖尿病的强化治疗！ 需要进行较严格的血糖控制: HbA1c =6.5% 血糖不稳定 并发心脑肺疾病，并发急慢性感染，并发消化系统疾病，发热，DKA，高渗昏迷。 其他急性并发症，择期手术或应激状态时的血糖控制,个性化的血糖控制目标,成年病人的控制目标：空腹：4.4-6.1mmol/L 老年人7mmol/L餐前：4.4-7.8mmol/L餐后2小时：4.4-8mmol/L 老年人10mmol/L入睡前：5.6-7.8mmol/L夜间3点：5mmol/L合并低血糖反复发作或无感知性低血糖： 餐前：5.6-8.9mmol/L 怀孕时： 餐前：5.6mmol/L 餐后2小时：6.7mmol/L,
